調節腸道菌群治療腸易激綜合征的進展

楊梅 呂成嬌 張文成 榮亞梅

（1.武警特色醫學中心消化內科 天津 300162；2.農墾北安管理局中心醫院消化內科 黑龍江 北安 164000；3.天津市北辰醫院消化科 天津 300400）

腸道是包括細菌、古細菌、真菌、原生動物和病毒在內的數萬億微生物的居住地，其中鑒定出多達100屬和1 000種不同的細菌[1]。腸道微生物通過促進食物消化、外源性代謝和調節先天性和適應性免疫過程發揮持續性關鍵作用，通過局部和遠處釋放的蛋白質、肽和代謝物觸發多種細胞信號和途徑，進而維持宿主的微生物穩態[2-3]。腸道微生態失衡是多種疾病的病因之一，其中臨床常見的就有腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）。

IBS是一種常見的功能性疾病，以腹痛、腹脹、腹部不適為主要癥狀，排便后緩解，常伴有排便習慣（頻率和/或性狀）改變，常合并焦慮、抑郁等精神相關疾病，臨床常規檢查未發現其器質性病變，但卻可嚴重影響患者的生活質量，造成較重的醫療負擔[4]。根據其癥狀不同，腹瀉型（IBS with predominant diarrhea，IBS-D）、便秘型（IBS with prevailing constipation，IBS-C）、混合型（IBS with mixed defecation types，IBS-M）及不確定型（IBS，unclassified IBS-U）。目前其發病機制尚不明確，包括腸道微生態失衡、腸道動力紊亂及黏膜炎癥、免疫激活、腦-腸軸改變、內臟高敏感性、基因遺傳改變及飲食因素等，但多數研究一致認為，腸道微生態失衡在其發病過程中起到關鍵作用[5-6]，因此，通過調節腸道菌群治療IBS的研究也越來越多。

1 益生菌

益生菌（probiotics）是有利于腸道的微生物菌群的統稱，主要指細菌，有時也包括酵母。益生菌可通過多種途徑發揮有益作用，如通過創造營養競爭，改變腸道菌群；作為阻止病原體-受體結合的屏障；分泌免疫調節劑（如免疫球蛋白A）或營養因子等。多數研究證明，益生菌制劑治療IBS療效顯著，但暫不能確定具體哪種益生菌或哪種益生菌混合物治療有效[7-8]。有證據表明IBS患者的腸腔和黏膜結腸微生物群失調，通常表現為雙歧桿菌種類減少。一項交叉隨機雙盲對照研究顯示[9]，與安慰劑組相比，含維生素B6的長雙歧桿菌BB536和鼠李糖乳桿菌HN001的新型制劑（LBB）可顯著改善IBS患者的腹痛（-48.8%：-3.5%）、腹脹（-36.35%：+7.35%）和疾病嚴重程度（-30.1%：-0.4%）。同時，在IBS-C患者中，LBB顯著提高了其結腸通透性。治療期間，乳酸菌和雙歧桿菌、丙酸、丁酸、戊酸和碳氫化合物的相對豐度增加，而苯酚減少。另一項雙盲研究表明[10]，多菌株益生菌（14種不同細菌菌株）可顯著改善中-重度IBS-D患者的腹痛癥狀、減少其排便次數，同時，顯著改善IBS生活質量調查問卷（IBS QoL）中生活質量的各個方面（共34項）。Xu等[11]研究表明，經益生菌產品（含酪乳桿菌Zhang、植物乳桿菌P-8和動物雙歧桿菌乳亞種V9）輔助治療28 d后，與常規治療對照組相比，益生菌輔助治療組可顯著降低IBS癥狀嚴重程度評分。同時，益生菌輔助治療可導致一些惡化IBS的細菌種類顯著減少，如大腸桿菌和檸檬酸桿菌，對照組的一些有益的細菌屬也顯著減少（真桿菌、多雷亞和丁酸球菌）。此外，一些監測參數與糞便微生物群組成變化之間存在顯著相關性，表明IBS的臨床改善可能與腸道微生物群調節有關。一項薈萃分析表明[8]，與安慰劑相比，益生菌顯著改善了整體IBS癥狀（標準化平均差異=-0.32，95%置信區間：-0.48至-0.15），研究之間存在顯著的異質性（I2=72%）。但也有不同的聲音，Cremon[12]等研究顯示副干酪乳桿菌CNCM I-1572能夠調節腸道菌群的結構與功能并減少IBS的免疫活化，但其對IBS癥狀的改善無顯著統計學意義。造成此結果的原因，可能與患者年齡、性別、是否合并其他疾病、IBS不同亞型、使用副干酪乳桿菌CNCM I-1572的時間及劑量等有關。由于IBS患者的高度異質性，針對不同類型甚至不同個體的菌株或菌群可能為其有效治療的方法之一。

2 益生元

益生元（prebiotics）是一種非活性食物成分，可被腸道微生物群包括雙歧桿菌和乳酸桿菌利用，并代謝為短鏈脂肪酸如乙酸鹽、丙酸鹽等，這些物質在維持腸道內環境穩定以及免疫應答等方面有重要作用，對于腸道健康十分重要。一項薈萃分析表明[13]，菊粉通過改變腸道微生物群的組成，調節腸道蠕動和結腸傳輸、糞便的稠度和頻率，進而顯著改善IBS-C患者的便秘癥狀。但是，部分患者可引起腹脹癥狀。然而，亞麻籽可減少IBS患者進食菊粉產生的氣體，但不直接抑制細菌發酵[14]。故兩者聯合應可產生較好的效果。Trifan等[15]把木葡聚糖、豌豆蛋白和單寧及低聚木糖組成益生元，對60名IBS-D患者進行雙盲安慰劑對照研究，結果顯示，實驗組IBS-D患者的腹痛、腹脹、生活質量和總體健康的主觀評估有顯著改善。Chen等[16]把低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉和花色苷組成新型益生元混合物（prebiotic blend，PB），其在小鼠感染后IBS（PI-IBS）模型中顯著降低了促炎細胞因子。同時，PB干預可顯著改善感染引起的體質量下降、緊密連接蛋白OCLN表達的降低和微生物群組成變化。一項系統研究顯示[17]，每天少量的低聚果糖或β-半乳低聚糖（反式半乳低聚糖）可有效改善IBS癥狀。由此可見，多數研究表明益生元對于IBS是有益的。但是我們也看到了不同研究結果，一項薈萃分析表明[18]，益生元不能改善IBS患者的胃腸道癥狀或生活質量，但會增加腸道雙歧桿菌數量。通過改變益生元類型和劑量可改善或加重癥狀，益生元6 g/d劑量和非菊粉型果聚糖益生元可以改善腹脹癥狀，而菊粉型果聚糖則加重腹脹。

3 合生元

合生元（synbiotics）由益生菌和益生元組成。根據國際益生菌和益生元科學協會，合生元可被用作營養和治療補充劑，合生元的協同效應包括益生元對益生菌代謝的選擇性，進而確保益生菌在胃腸道中生存和發育[19]。一項動物實驗用由副干酪乳桿菌和仙人掌提取物組成的合生元喂養IBS模型小鼠4周，結果顯示：合生元組小鼠糞便中微生物分析表明副干酪乳桿菌的豐度顯著增加，血清皮質酮水平降低，結腸組織中TNF-α水平降低，緊密連接蛋白表達增加，合生元明顯改善IBS模型小鼠的糞便稠度[20]。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示[21]，由益生菌鼠李糖乳桿菌9070-2、嗜酸乳桿菌DSMZ 32418、乳雙歧桿菌DSMZ 32269、長雙歧桿菌DSMZ 32946、雙歧桿菌DSMZ 32403和低聚果糖組成的合生元，顯著改善了IBS患者的IBS整體改善量表（IBS-GIS）評分、IBS癥狀嚴重程度量表（IBS-SSS）總評分和腸胃脹氣及排便習慣等癥狀。在每周觀察中，接受合生元治療的患者與接受安慰劑的患者相比，在不完全排便、腸胃脹氣、疼痛、大便壓力和腹瀉大便的感覺方面有顯著改善，且兩組之間的不良事件沒有差異。

4 糞菌移植

目前，糞菌移植（fecal microbiota transfer，FMT）主要治療復發性、難治性的IBS，相關研究較多，其療效也存在爭議。Cruz-Aguliar等[22]研究顯示異體FMT后IBS患者的腹痛癥狀減輕，且無任何不良反應。Mazzawi等[23]進行的異體FMT研究顯示，經治療后20/28周，患者的微生物群譜與供體基本相似。同時，在FMT之后的所有時間點，患者的相關臨床癥狀都得到了顯著改善，無不良反應。但是，在一項隨機雙盲安慰劑對照研究中，FMT雖然改變了IBS患者的腸道菌群，但是，3個月后患者的癥狀緩解更大的卻是安慰劑組[24]。也有在FMT研究中另有發現[25]：通過結腸鏡進行單次FMT，接受同種異體及自體糞便材料的患者的癥狀評分無顯著差異，在同種異體FMT后，僅有部分患者糞便和黏膜粘附微生物群與各自供體的糞便微生物群相似，另一些患者則仍是原來的菌群。但是，在自體FMT組患者中，糞便和黏膜粘附微生物群的組成也發生了較大的變化。造成此結果的原因可能是結腸鏡檢查之前的腸清洗導致了IBS的癥狀和腸道菌群組成的變化。移植劑量和頻次也影響其效果，大劑量和/或反復FMT可提高反應速度和作用強度[26]。迄今為止完成的研究結果相互矛盾，樣本量大小、給藥途徑、IBS亞型、所用菌株及其劑量等均可能對療效造成影響。因此，暫時無法得出定論。

5 抗生素

腸道微生物群的調節還包括抗生素的使用。非全身性抗生素利福昔明被腸道吸收較少，可以通過其恢復腸道菌群治療IBS-D。一項利福昔明對IBS-D患者腸道微生物群影響的研究顯示[27]，予利福昔明550 mg每日3次治療2周后，腸道微生物群變化較大，但是在整體研究46周結束時，其腸道微生物群較基線變化不明顯。一項回顧研究顯示[28]，利福昔明改善了33%～92%的IBS患者的整體癥狀，根除了高達84%的IBS患者的小腸細菌過度生長（SIBO），治療后效果持續10周。Zhuang等[29]研究顯示，經利福昔明（400 mg/次，每日2次，連續2周）治療后，中國IBS-D患者胃腸道癥狀、生活質量均有顯著改善，隨訪10周仍可見療效。此外，米替福星也可能用于IBS的治療。一項動物試驗顯示[30]，米替福星可預防及逆轉IBS模型大鼠結腸內辣椒素誘導后的內臟超敏反應，進而治療腹痛。但需進一步評估其在人體上的療效。

6 中醫藥治療

中醫艾灸是中醫針灸療法中的灸法，用艾葉制成的艾灸材料產生的艾熱刺激體表穴位或特定部位，通過激發經氣的活動來調整人體紊亂的生理生化功能，從而達到防病、治病目的。艾灸也可增加腸道益生菌，在IBS的治療中不容忽視。Bao等[31]研究顯示，溫和艾灸顯著增加了PI-IBS大鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌和費氏桿狀桿菌的DNA豐度，但降低了大腸桿菌的DNA豐度，抑制腸道的輕度炎癥。此外，溫和艾灸誘導腸道凝集素1的mRNA和蛋白表達，通過增加宿主NOD樣受體家族含pyrin結構域6（NLRP6）并降低凋亡相關斑點樣蛋白的mRNA和蛋白表達，從而抑制IL-1、IL-18和耐藥樣分子的表達。總之，溫和艾灸可通過調節腸道微生物和控制NLRP6炎性體信號傳導來減輕PI-IBS的低度腸道炎癥并減輕其內臟超敏反應。

小檗堿亦稱黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。Zhu等[32]研究顯示，小檗堿可減少糞便中的腸球菌和腸桿菌的數量，增加雙歧桿菌和乳桿菌的數量，并上調血漿中短鏈脂肪酸的表達，下調TLR2、TLR4、Gpr41、Gpr43和NF-B的表達。提示其可能通過調節免疫途徑減輕IBS-D大鼠的腹瀉、腸道菌群失調和腸道炎癥。目前，這些研究試驗樣本量小，設計簡單，尚需更大樣本量的隨機對照試驗才能確認其功效。

7 展望

隨著各國生活水平程度的提高，全球IBS的發病率也在增加。針對微生物群的不同研究可能有相反的結果，這與研究試驗方法的設計、病例類型的選擇、樣本量的大小、藥物的選擇、給藥方法及途徑等直接相關。未來研究應考慮患者年齡、性別、飲食、IBS亞型、是否合并心理疾病、設立對照組、增加樣本量，以及標準化益生菌、益生元、合生元及FMT等的劑量及療程等，以便更準確地預測其療效，為臨床治療提供更有效的支持。目前IBS患者有各種益生菌、益生元、合生元、FMT等多種治療方案可供選擇，但每個IBS患者可能需要個性化治療。針對不同亞型、不同性別甚至飲食差異的個體可能需要量身定制的精確藥物。