中藥治療糖尿病足的研究進展

劉婷玉 李大勇

1.遼寧中醫藥大學，遼寧沈陽 110000；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院血管外科，遼寧沈陽 110000

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病最嚴重且最常見的慢性并發癥之一，不僅病程時間長，降低患者生活質量，且復發率高，更是導致患者后期截肢的最重要原因。據統計，2019年全球糖尿病患病率達9.3%，預計到2045年將增至10.9%[1]。我國當前50 歲以上糖尿病患者中DF年發病率為8.1%，其年復發率及年病死率分別高達31.6%、14.4%[2]。根據華西醫院5209 例糖尿病患者數據統計，其中合并糖尿病足患者的比例是25．57%[3]。DF 難愈合，易復發，給患者及社會帶來嚴重的經濟負擔，DF 的治療一直是目前研究的難點。中醫藥治療既可從整體出發進行調節，又可根據局部情況進行辨證，實現了點與面、標與本的結合，臨床證實中醫藥在DF 治療上療效顯著，本文將中藥內治DF 研究進展作一綜述。

1 病因病機

糖尿病足，中醫名“脫疽”，根據對其病因、臨床表現分析，又可名為“脈痹”“足部疔瘡”“足底席瘡”等[4]。《靈樞·癰疽篇》中記載“發于足趾，名曰脫癰”，《外科正宗》云“夫脫疽者，外腐而內壞也。此因平昔濃味膏粱熏蒸臟腑，丹石補藥消爍腎水，……，氣竭精傷”。《洞天奧旨》云“脫疽之生，正四余之末氣血不能周到也，非虛而何”？ 又云“夫腳乃四余之末，宜毒之所不至，誰知毒所不到之處，而毒聚不散”。名老中醫鄭學軍認為此病屬本虛標實，虛以氣血虧虛為要，實當屬外邪侵襲，正不勝邪而發病[5]。唐漢鈞教授認為此病以氣血兩虛為本，熱蘊絡瘀為標，標本之間相互影響，致本病遷延難愈[6]。

2 中藥內治治療

2.1 中藥

姜黃素對糖尿病足潰瘍小鼠起到減輕炎癥反應，抗氧化應激，促進創面血管新生和創面愈合作用[7]。生地通過增強毛細血管內血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的激活，起到促進慢性創面愈合的功效[8]。久病必瘀，久病入絡。研究發現通絡藥物水蛭能明顯降低血清過氧化脂質水平以及血栓素A2 水平，并可拮抗內皮素-mRNA 在動脈內膜中內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞的過表達，升高血漿前列腺素水平，從而改善血管功能[9]。VEGF 與其特異性受體結合，可增加血管通透性，改變細胞外基質，從而促進內皮細胞遷移、增殖以及新生血管的形成。缺血缺氧狀態下可通過單核細胞侵入動脈血管壁，增多生成VEGF，進而促進血管新生[10]，且VEGF與老年2 型糖尿病患者下肢血管病變的嚴重程度相關[11]。川續斷根提取的天冬皂甙Ⅵ可通過上調低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF的信號轉導，起到增強血管生成的能力，促進創面愈合[12]。川芎作為臨床常用的活血化瘀藥，研究發現其核苷類生物堿可抑制由腺苷二磷酸誘導的血小板聚集；此外其成分川芎嗪具有增加紅細胞與血小板表面電荷的作用，促使紅細胞和血小板電泳率增快，降低纖維蛋白原和血液黏度，進而改善血液流變性[13]。人參皂苷Rg1 通過保護糖尿病大鼠坐骨神經超微結構、改善糖尿病大鼠坐骨神經血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）、核因子κB（nuclear factor kappa-b，NF-κB 等）總蛋白表達、降低其血清中腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平以及減少TNF-α 和IL-6 mRNA 表達來改善糖尿病大鼠周圍神經損傷[14]。白芍苷為白芍重要的化學成分，研究發現白芍苷具有鎮痛作用，并可通過對自身免疫細胞的調控達到神經保護的作用[15]。穿山龍提取物薯蕷皂苷能增加疼痛性的糖尿病神經病變大鼠運動神經傳導速度，改善神經損傷、緩解疼痛[16]。研究發現，番石榴葉總三萜可改善坐骨神經的傳導速度、減少坐骨神經炎癥介質的產生和神經組織形態的損傷[17]?；诰W絡藥理學的研究發現，玄參可能通過半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3、前列腺素內過氧化物合酶2、乙酰膽堿酯酶、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶9 等靶點，涉及神經活性配體-受體相互作用通路、鈣離子信號通路、雌激素信號通路等多條通路以治療糖尿病足[18]。中藥穿山龍可以通過調節多個靶點，干預相關信號通路，從而通過參與調節免疫、改善胰島素抵抗、降低血糖、調節細胞周期、促進細胞凋亡等治療糖尿病足[19]。通過網絡藥理學及分子對接研究發現“馬勃-白及”通過腫瘤壞死因子信號通路、癌癥通路、Toll 樣受體信號通路等起到增加胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、抗炎、促進細胞增殖分化和創面愈合的作用，并可通過多組分、多靶點、多通路發揮治療糖尿病足潰瘍作用[20]。

2.2 方劑

四妙勇安湯出自《驗方新編》，主治“脫骨疽”，研究發現能促進糖尿病足潰瘍患者創面血管新生，可通過提高堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、表皮細胞生長因子（epidermal growth fac tor，EGF）和VEGF 水平而促進創面愈合，降低血清C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和TNF-α 水平從而減輕炎癥反應[21]。犀角地黃湯運用于糖尿病足創面治療，不僅增加足背動脈內徑，加快血流速度，加速創面愈合率，同時可促進了VEGF 表達[22]。炎癥反應在2 型糖尿病血管內皮損傷發病機制中發揮重要作用，其中TNF-α、IL-6、超敏C 反應蛋白等指標直接參與血管損傷病理過程[23]?；钛o助治療糖尿病足氣陰兩虛、脈絡閉阻證，可促進毛細血管生長，加快創面愈合，同時能夠促進含有單核巨噬細胞、中性粒細胞等的局部膿液滲出增多，進而促進創面愈合[24]。路波獨創“四經辨證”，根據四經傳變規律將糖尿病足歸于少陰，方選麻黃附子細辛湯加減，以溫陽散寒、祛瘀通絡為治療糖尿病足之大法，并將其廣泛應用于臨床中，在治療寒瘀阻絡型糖尿病足上取得了明顯的效果，使得患者癥狀明顯得以改善[25]。由金銀花、當歸、玄參、甘草、地龍、水蛭、雞血藤組成的自擬化瘀通絡湯，可加快足背動脈血流速度，降低阻力指數，且具有輕度的降糖作用，能較好促進DF 的愈合[9]。王聰應用補陽還五湯和四妙勇安湯治療DF 患者，患者住院費用、住院時間、創面愈合時間明顯更低[26]，韓松林等研究也發現兩組方劑聯合使用可有效減輕患肢發涼、麻木癥狀，增加動脈血流，并可提升患者生活質量[27]。由黃芩、黃連、黃柏、苦參4 味中藥組成的糖足1 號方可通過槲皮素、漢黃芩素、黃芩素、脫氫丹參酮ⅡA、吳茱萸次堿等多種有效成分，作用于蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 等多個基因靶點，由晚期糖基化終產物-晚期糖基化終產物受體信號通路、流體剪切應力與TNF 信號通路等多個信號通路參與的復雜作用機制發揮治療DF 的作用[28]。

2.3 分期辨治

《糖尿病足中醫診療標準》將DF 辨證為五型：氣陰兩虛、脈絡瘀阻證，予生脈飲合血府逐瘀湯加減；濕熱毒盛證，予四妙勇安湯合茵梔蓮湯加減；氣血虧虛、濕毒內蘊證，方選當歸補血湯和二妙散加減；肝腎陰虛、痰瘀互阻證，方選六味地黃丸加減；脾腎陽虛、經脈不通證，選用金匱腎氣丸加減[29]。岳仁宋教授基于“糖毒-玄府-絡脈”理論，將其分為早、中、晚三期，早期氣血兩虛、絡脈不和，以黃芪桂枝五物湯為基礎方加減；中期陽氣不足、血虛寒凝，以當歸四逆湯為基礎方治療；晚期陽虧之極、寒邪痰瘀凝滯，治以陽和湯加減[30]。曹燁民教授根據多年臨床治療經驗，將DF 分為三期，并強調調護結合，其急性發作期使用清法，善用茵陳蒿湯、黃連解毒湯、犀角地黃湯等名方；好轉緩解期強調溫清并用，方用茵陳蒿湯、麻黃附子細辛湯等名方，恢復期重在養法，善用人參養榮湯、十全大補湯等方藥[31]。王炳南教授以外科內治三法-“消、托、補”，對DF 進行分期，早期辨證為氣虛寒凝血瘀，治以消法為主，選方以黃芪桂枝五物湯合丹參通脈湯為主；因失治誤治，導致濕熱內生，辨證為正虛毒盛，治療當以托法為主；選方以托里消毒散合四妙勇安湯加減；治療后期為邪去正虛，當以補法；選方以八珍湯合四妙勇安湯為主[32]。

2.4 中藥制劑

有研究發現，由遼寧中醫藥大學附屬醫院于世家教授研制而成的木丹顆粒聯合前列地爾在糖尿病足潰瘍的治療中，能顯著降低多倫多臨床評分系統評分及空腹血糖、降鈣素原等數值，療效顯著[33]。復榮通脈膠囊可以通過拮抗氧化應激、促進神經修復再生等作用機制來改善DF 患者血管病變水平，并具有增加肢體末梢血供的作用[34]，配合負壓封閉引流治療能有效縮短DF 患者潰瘍創面愈合時間，提高愈合率，促進創面微血管的形成[35]。龍血竭膠囊治療糖尿病足患者，能夠有效降低患者CRP，縮短潰瘍創面愈合時間[36]。施紅教授強調本病最關鍵的病理因素為“瘀毒”“虛損”，以石斛合劑為基本方，如干性壞疽以黃芪桂枝五物湯加減，濕性壞疽宜四妙丸或四妙勇安湯加減，并兼顧脾胃，臨床療效良好[37]。

3 中醫外治

有研究發現，生肌玉紅膏聯合西洛他唑治療可促進創口愈合，提高生活質量[38]。生肌玉紅膏聯合封閉負壓引流術可以縮短糖尿病足潰瘍創面愈合時間，促進創面愈合率，其作用機制可能與調節VEGF、bFGF、內皮抑素（endostatin，ES）表達情況、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、晚期蛋白氧化產物（advancedoxidation protein products，AOPP）等因子表達，促進血管新生，改善氧化應激有關[39]。由當歸、甘草、白芷、紫草、血竭、白蠟、麻油組成的減味生肌玉紅膏聯合常規控制血糖、營養支持等治療糖尿病足，可下調患者TNF-α、IL-6、晚期糖基化終末產物水平，抑制炎癥反應，提高創面愈合率，改善患足局部癥狀[40]。中藥“蚓黃散”外治用于糖尿病足潰瘍濕熱毒盛證，可明顯改善糖尿病足潰瘍臨床癥狀，降低晚期糖基化終末產物及炎癥因子，提高生長因子數量[41]。臨床研究發現一效膏外用治療糖尿病足潰瘍，可明顯改善足部創面縮小率、肉芽組織填充率、壞死組織附著率、創面滲出、疼痛，以及局部VEGF、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）水平[42]，動物實驗發現一效膏可能通過上調組織中增殖細胞核抗原和胰島素樣生長因子-1 受體的表達水平，促進糖尿病皮膚潰瘍創面的愈合[43]。

4 其他治療

研究發現，活血生肌方先熏蒸再泡腳治療糖尿病足有助于改善創面pH 值、促進創面愈合、調節患者心理，提高生活質量，這與上調bFGF、VEGF、PDGF 表達有關[44]?；钛ńj劑足浴輔助治療糖尿病足可明顯降低血管內皮素、超敏C 反應蛋白、紅細胞沉降率，改善患者感覺神經和運動神經功能[45]。早期糖尿病足患者口服西藥硫辛酸的同時予中藥活血生肌湯熏洗治療，可更好促進炎癥吸收，修復下肢創面，緩解不適癥狀[46]。持續動脈灌注丹紅注射液可提升糖尿病足患者治療效果，減輕臨床癥狀，并可改善下肢血流動力學[47]。知識-態度-行為模式下聯合黃芪、合歡皮、夜交藤、熟地黃、川芎、石菖蒲、當歸、肉桂等藥煎煮成中藥足浴，對老年早期糖尿病足患者治療效果確切，能夠改善患者足部皮膚情況及感覺指標[48]。針刺聯合中藥熏洗對濕熱血瘀型糖尿病足導致的足部疼痛、麻木、皮膚發紅等臨床癥狀具有良好的治療作用[49]。通痹湯熏洗配合針刺治療糖尿病足臨床效果顯著[50]。

5 總結與展望

中醫藥治療糖尿病足治法多樣，給藥途徑多種，在治療上具有獨特優勢，且臨床療效顯著，具有較高的社會認可度，但目前多數療效驗證停留于臨床觀察，缺乏大樣本、多中心的臨床研究；糖尿病足愈合機制尚未明晰，藥物治療中作用靶點、信號通路等深層次研究欠缺。因此，筆者認為明晰糖尿病足愈合機制亟待解決。利用網絡藥理學、指紋圖譜、含量測定等現代研究方法解析單體中藥、方劑中所含成分，以現有愈合機制為出發點，探索有效化學成分，為中藥運用提供科學有力的支持，為治療糖尿病足開拓新思路。