前列腺炎、前列腺纖維化、下尿路癥狀相關性的研究進展

邱東，孫樹本

前列腺炎是成年男性的常見病，研究發現約有15%的男性會在人生中的某個時間段因前列腺炎樣癥狀而煩惱，也有相關學者認為這個比例高達50%[1]。國內的一項調查顯示，我國15 ～60 歲男性中有前列腺炎樣癥狀的比例為8.4%[2]。前列腺炎患者除了疼痛不適外，還可出現下尿路癥狀（LUTS），包括尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多及排尿不暢等。過去往往會用繼發于前列腺炎的前列腺體積增大及其導致的膀胱出口阻力增加來解釋上述癥狀。但臨床上有部分前列腺炎患者在其前列腺體積正?；蛏源蟮那闆r下出現LUTS[3]，因此需要進一步研究前列腺炎與LUTS 之間的相關機制。

研究顯示前列腺纖維化可作為獨立因素引發LUTS[4]，但目前具體機制尚未明確。Greer 等[5]發現LUTS 患者相比對照組有50 個蛋白存在表達差異，且其中大部分蛋白參與炎癥和纖維化途徑。在慢性前列腺增生（BPH）/LUTS 患者的前列腺標本中炎癥浸潤非常常見，LUTS的嚴重程度也與炎癥程度呈正相關，且術后癥狀依舊存在，需要藥物繼續控制[6]。這些研究結果都提示前列腺炎、前列腺纖維化與LUTS之間有著千絲萬縷的關系，并且前列腺炎癥明顯在前列腺纖維化的發生發展過程中起到了關鍵作用。Wong等[7]在大腸桿菌誘導慢性細菌性前列腺炎的小鼠模型中發現，用抗生素恩諾沙星治療兩周后，可根除細菌感染，并消退炎癥和降低膠原含量，表明炎癥引發的前列腺纖維化至少是部分可逆的。本文基于已發表的文獻介紹前列腺炎、前列腺纖維化、LUTS 之間的相關性，討論前列腺炎誘導纖維化繼而引發LUTS的潛在機制，為緩解前列腺炎患者的LUTS 癥狀提供參考。

1 前列腺炎與纖維化

慢性炎癥造成的組織細胞損傷，會引發異常的愈合反應，最終形成纖維化。纖維化反應的主要表現是成纖維細胞增殖、細胞外基質過度沉積、成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，繼而導致組織硬度增加，彈性和順應性降低[8-9]。所以在給BPH 患者進行前列腺按摩時，往往能感覺到其前列腺質地偏硬。上皮-間充質轉化（EMT）是指細胞從上皮表型向間充質表型（包括成纖維細胞和肌成纖維細胞）轉化的過程，主要表現為間質標志物如膠原蛋白-I、纖維連接蛋白、成纖維細胞特異性蛋白-1 和-平滑肌肌動蛋白等表達增強，上皮標志物如E-鈣粘蛋白、緊密連接蛋白和細胞角蛋白的大量減少[10]。在許多實驗動物和人的慢性纖維化疾病中，轉化生長因子-（TGF- ）表達增加。TGF- 應該是目前纖維化信號通路中認識最充分的細胞因子，可能處于纖維化途徑的中心位置。TGF- 可通過激活Smad、Wnt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、表皮生長因子受體（EGFR）及Notch等信號，調節多種機制導致促纖維化因子表達上調，繼而引發EMT、膠原含量增加，從而促進纖維化[11]。鄺世航等[12]在BPH 患者的前列腺液中發現TGF- 表達明顯升高，且與慢性前列腺炎癥狀指數（NIH-CPSI）呈正相關。因此，對于經久不愈的前列腺炎伴LUTS患者，針對TGF- 相關通路的抗炎和抗纖維化治療可能是個不錯的選擇。

2 影響前列腺炎、纖維化和LUTS的相關因素

2.1 肥胖、糖尿病等代謝相關疾病 代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂癥候群，包括中心性肥胖、胰島素抵抗、炎癥、心血管疾病和高血糖等[13]。已有大量高質量的流行病學研究證實了代謝綜合征與與促纖維化的炎癥以及LUTS之間的聯系，并且發現前列腺高膠原含量與和高體質量指數存在正相關[14-15]。Gharaee-Kermani 等[16]通過給SAMP6 和AKR/J小鼠飼以高脂飲食發現，這些小鼠出現了飲食誘導的肥胖和 2 型糖尿?。═2DM），同時伴有白色脂肪組織（WAT）增多、前列腺炎、尿道前列腺部纖維化以及排尿功能障礙。肥胖人群中WAT顯著增多，WAT可分泌一系列脂肪因子，包括白細胞介素、CC和CXC型趨化因子等炎癥介質，以及TGF-[17-18]。Saha 等[19]在肥胖HiMyc 小鼠的前列腺周圍WAT和腹側的前列腺組織中，檢測到CXCL12 顯著上調，其受體CXCR4和CXCR7 的表達增加。有研究發現，CXCL12 可在體外刺激前列腺上皮和成纖維細胞增殖、成纖維細胞向肌成纖維細胞的表型轉化，CXCR4 在中/重度LUTS 患者的尿道周圍組織中表達顯著增加[20-21]。Macoska 等[22]研究表明，通過阻斷高脂飲食小鼠的CXCL12/CXCR4軸，可抑制由肥胖引發的前列腺膠原增多和排尿功能障礙，進一步的研究發現，使用CXCR4 的抑制劑AMD3100 處理人前列腺成纖維細胞可阻斷CXCR4 介導的下游信號，繼而抑制肌成纖維細胞表型轉化[23]。同時令人意外的是，他們還證明了CXCL12/CXCR4 途徑可在不依賴TGF- /TGF- R 信號通路的情況下，促進與纖維化相關蛋白的表達[23]。這些結果表明，或許可通過靶向CXCL12/CXCR4 軸來預防或治療與肥胖、代謝相關的前列腺炎和前列腺纖維化，及由此引起的LUTS 癥狀。

2.2 長期吸煙或盆腔放療后的氧化應激 正常情況下，機體氧自由基的產生、清除處于一個動態平衡狀態。細胞正常代謝所產生的活性氧（ROS）會被超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等內源性抗氧化酶和非酶類抗氧化劑如還原型谷胱甘肽（GSH）清除[24]。研究顯示，長期的香煙煙霧（CS）暴露會抑制SOD、CAT和GPX 的活性，降低GSH 的水平，同時使氧化應激指標（如丙二醛和氧化型谷胱甘肽）的含量增加，并最終顯著削弱前列腺整體的抗氧化水平[25]。HH 信號通路參與調節一系列細胞活動、生物學過程和組織內穩態。Guo 等[26]的研究認為吸煙會激活HH 信號途徑，引起炎癥介質如IL-6、IL-8 和TNF- 的表達增加，繼而誘導氣道炎癥。HH 途徑可通過膠質瘤相關癌蛋白-1（Gli-1）轉錄因子激活一系列靶基因（如Snail）促進細胞增殖、膠原生成和EMT[27]。Chen 等[25]在動物實驗中發現，苦馬豆素可通過抑制CS激活的HH 信號通路及其相關靶基因的表達減少前列腺的氧化應激和炎癥，阻止前列腺膠原沉積、EMT 和纖維化。

放射治療是前列腺癌患者的常用治療手段。有研究數據表明，接受放療的前列腺癌患者中約有50%會出現LUTS[28]。輻射誘導纖維化指的是輻射照射后即刻產生的ROS 會驅動正常的成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，并產生過量的細胞外基質蛋白[29]。核因子紅系2 樣蛋白2（NRF2）作為一種轉錄因子，是大部分細胞抗氧化反應的主要調節因子[30]，可激活重要的抗氧化因子NQO1 和SOD2。Huai 等[31]發現通過激活NRF2/NQO1 信號通路，下調氧化應激中間產物和促炎促纖維化因子的表達，可抑制博萊霉素誘導的氧化應激和肺纖維化。Katikireddy 等[32]的研究數據顯示，NQO1 的缺失將加劇細胞內的氧化應激水平，同時顯著上調Snail 表達水平，誘導EMT更早出現。Hosoki 等[33]觀察到SOD2 在Hela細胞中可抑制電離輻射引起線粒體中ROS增多，并調節抗輻射基因的表達，從而減少輻射傷害。Shrishrimal 等[34]研究表明，MnTE-2-PyP通過激活NRF2通路，上調NQO1 和SOD2 表達，阻止輻射誘導前列腺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化，在缺失NRF2 基因時，這種轉化無法被阻止。往往可能會把盆腔放療后出現的LUTS 歸因于放射性膀胱炎，但上述研究提醒輻射對于前列腺和尿道的影響也不容忽視。

2.3 ADT ADT 是治療晚期前列腺癌的的一線方案。Washino 等[35]的前瞻性研究顯示，ADT能夠顯著減小前列腺癌患者的前列腺總體積，改善伴發的中重度LUTS 癥狀，卻使有輕度LUTS 的患者夜尿次數明顯增加。同樣的，Akpayak等[36]針對因晚期前列腺癌導致的LUTS的研究顯示，ADT可改善患者的尿動力學參數、國際前列腺癥狀評分（IPSS）和IPSS 相關生活質量，但仍有部分患者的LUTS 持續存在。Peng 等[37]在腎小球系膜細胞模型中發現，比卡魯胺能啟動凋亡、炎癥和纖維化等多條信號通路，并推測由此造成細胞損傷進而導致腎纖維化。在動物實驗中發現，去勢后雖然前列腺腺體會出現萎縮，但前列腺腹側組織中TGF- mRNA 水平和前列腺尿道周圍組織中膠原纖維密度增加[38-39]。Guinan等[40]發現接受ADT后，人前列腺組織會出現明顯的炎癥浸潤和纖維化。Cai 等[41]認為，ADT 可通過TGF- 途徑和Wnt 途徑，降低上皮標志物表達和增強間質標志物表達，誘導EMT，最終促進前列腺癌轉移。綜上所述，ADT 在某種程度上會誘導前列腺炎癥、前列腺纖維化和LUTS 的發生，相關機制還需要大量研究來證實。

3 小結與展望

代謝、氧化損傷、接受ADT 等各種因素導致的前列腺組織炎癥可引起前列腺纖維化，并與LUTS 有著明顯聯系。對于臨床上服用1 受體阻滯劑效果不佳的前列腺炎伴LUTS 患者，抗炎抗纖維化是個潛在的治療方向。目前針對前列腺炎、前列腺纖維化、LUTS 之間聯系的研究并不多，相關機制也未十分明確。其他疾病中抗纖維化的藥物，也往往是針對下游途徑的單一靶點，且效果有限。因此，開發針對啟動纖維化的炎癥信號或者炎癥-纖維化途徑多個靶點的藥物，會是應對目前困局的策略。隨著我國經濟社會發展和老齡化逐漸加重，吸煙、肥胖、糖尿病、良性前列腺增生及前列腺癌等人群越來越多，針對上述人群的LUTS 治療，除了1 受體阻滯劑等常規治療外，還應阻斷與前列腺炎、前列腺纖維化相關的信號通路。