蟲類藥物“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環境的理論探討*

李家銘，曾麗蓉

（天津中醫藥大學，天津 301617）

骨髓微環境這一概念在1978年由Scolfieid首先提出，其認為骨髓微環境可支持造血干細胞的生長、發育[1]。其構成包括骨內膜微環境和血管周微環境兩部分[2]，主要由基質細胞（如間充質干細胞、成骨細胞、血管內皮細胞、單核細胞和巨噬細胞等）及其細胞外物質（如細胞因子，鈣離子，骨橋蛋白等）所組成[3]。研究表明：當骨髓造血微環境中的基質細胞發生異常時，會誘導造血干細胞性狀發生改變，造成骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征等血液系統疾病的發生[4]。而骨髓中惡性細胞又能影響微環境使其成為自己的庇護所，這也是形成微小殘留白血病以及緩解后復發的主要原因。血液病的臨床治療中，靶向藥、免疫調節類藥物及骨髓移植等技術不斷發展，精準治療的背后，是否有藥物能配合改善骨髓微環境進而提高療效，是一個值得研究的方向。近年來，中醫藥多靶點作用優勢的研究不斷深入，其在改善骨髓微環境的作用方面也積累了部分研究成果[5]。而其中，少見蟲類藥相關研究。蟲類藥“蟲蟻搜剔”專能療“久病入絡”之疾。血液系統疾病骨髓微環境的異常何嘗不是“病在絡”的體現。基于此，本文將從中醫理論、臨床及實驗相關研究的角度探討蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環境的理論基礎，以期為未來的研究方向開拓思路。

1 蟲類藥“蟲蟻搜剔”的中醫理論淵源

蟲類藥物的使用源遠流長，上可以追溯到秦漢時期，并在歷朝歷代均有發展[6]。但直到明清之際，葉天士才首開蟲類藥理論之先河，在《臨證指南醫案》中記載了葉天士應用蟲類藥諸多妙法，并首次提出“久病入絡”“蟲蟻搜剔”之說，并廣泛應用在各種疾病之中，諸如頭痛、積聚、瘧病、痹等多篇醫案。其結合前人所述，加之繼承創新，首次提出了“久病在絡”的理論，葉天士認為“初病氣結在經，久病血傷在絡”，其中有病程的長短，也有疾病的傳變，但核心在于邪氣在氣血之間的傳變和搏結，這個理論散見于諸多痛癥病案，對于久病、重病、難愈之病提供了方法和思路，同時其治療絡病多用辛溫通絡、搜邪通絡、活血化瘀、降氣通絡、補氣通絡等方法[7]，但病有在氣在血，有輕重緩急。在治療癥瘕、積聚、瘧等重病之時，葉天士習于用蟲類之藥通絡，其藥效可見一斑，非草木之屬所能及。

葉天士仿仲景鱉甲煎丸法用以治瘧病，但闡發新意，創造性的提出將蟲類動物之習性與藥性之升降浮沉相聯系，飛者升，走者降，用以治療癥瘕瘧母。在治療積聚之病時，從陽氣陰血之間的關系考慮積聚的形成，指出了經絡陽不運陰，導致陰血凝結，純陰而無陽，最后導致癥瘕積聚的產生，而在治療處方上選用了逆其病勢的蟲類藥物，宣通陽氣，深入陰分之痼結，松透病根，使癥瘕積聚消散。

總結蟲類藥“蟲蟻搜剔”具有以下特點：蟲蟻可飛升走降，追拔邪氣；蟲蟻可入陰出陽，松透病根。

2 蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環境——有理可依

血液系統疾病根據其臨床表現，中醫范疇里通常歸于“血證”“虛勞”“癥瘕”等。張仲景在《金匱要略》中記述干血勞一證[8]：“五勞虛極羸瘦，腹滿不能飲食……內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑。緩中補虛，大黃蟄蟲丸主之。”其描述與血液病輸血依賴繼發的血色病、以及伴有肝脾腫大的骨髓增殖性疾病所見癥狀體征非常類似。

現在常認為毒邪是惡性血液病發病的重要因素[9]。毒邪致病有內外之分，病情膠著難解，有時又急驟而發，往往使病情更加復雜多變，多為危急之證，毒邪蘊結之后又會入絡入血，導致毒瘀血絡，絡氣閉阻，產生癥瘕積聚[10-11]，其臨床癥狀與現今惡性血液病中白血病細胞浸潤人體器官，而導致的肝脾淋巴腫大相類似。臨床上亦有許多醫家治療血液病與此相應，如名老中醫周靄祥先生創新性地提出了有關骨髓增殖性腫瘤的“毒-瘀-毒”理論，并首用“以毒攻毒”治法治療急慢性白血病，創制青黃散，用以治療慢粒，療效顯著[12]。除此之外，周永明等[13]認為毒邪是再障發病的主要因素，其多用解毒之法以祛邪，消除毒邪對臟腑的損害，恢復虧損臟腑正氣，改善骨髓造血微環境的功能。同時蘇鑫等[14]學者從理論與臨床角度分析，得出毒損髓絡是急性白血病發生發展的基本病機，其認為毒邪隨著人身之絡脈游走，損傷人體本原。

基于這些理論而開展的臨床與實驗研究也證實了瘀毒入絡與骨髓微環境障礙密切相關。例如復方活血湯在對小鼠的實驗中可改善小鼠骨髓微環境的供氧情況，有利于基質細胞以及細胞外物質的生長與分泌，達到改善骨髓微環境的作用[15]。運用活血化瘀類雞血藤復方治療發現治療后骨髓網狀纖維與骨髓微血管網會同時增生，同時骨髓造血功能會有一定恢復[16]。中藥川芎單體川芎嗪在研究中發現能夠改善骨髓微血管的情況從而改善骨髓微環境，恢復骨髓造血功能等[17]。

綜合前人與今人的經驗，臨床中從毒瘀入絡角度辨治血液病，正合骨髓微環境障礙之病機。結合前述蟲類藥“蟲蟻搜剔”能夠追拔邪氣、松透病根之特性，說明應對骨髓微環境障礙之毒瘀阻絡的病機，蟲類藥以及包含蟲類藥的復方如大黃蟄蟲丸的使用，有理可依。

3 蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環境——有據可循

近年來，一些蟲類藥干預血液系統惡性腫瘤的基礎研究的證據顯示單味蟲類藥的提取物或者以蟲類藥為主的復方能夠誘導血液腫瘤細胞凋亡、也能保護間充質干細胞、骨髓造血干細胞等，揭示了蟲類藥具有改善骨髓微環境潛力，值得進一步探究。

如楊文華教授團隊發現蝎毒多肽提取物不僅可以誘導人白血病HL-60細胞凋亡，也可以通過下調SDF-1/CXCR4軸的表達來降低白血病干細胞脫離周圍骨髓基質細胞的粘附以及抑制μPA及μPAR、MMP2、MMP9等基因與蛋白酶的表達來達到有效的抑制骨髓微環境中細胞外基質的降解，在這些理論基礎上可以減少白細胞的增殖以及向骨髓外浸潤，從而改善生存狀態[18-20]。除此之外，也有研究表明蝎毒多肽對于輻射損傷小鼠骨髓微環境中的骨髓造血干細胞有一定的保護作用，同時可以恢復其一定的增殖能力[21]。

水蛭提取物對人白血病HL60細胞具有抑制作用并存在著誘導其凋亡的可能性，也有學者研究水蛭中氨基酸成分與人白介素－6聯合運用時比單獨應用人白介素-6時，骨髓相和血象有了更好的改善，并認為其可能與改善骨髓造血微環境的造血功能有關[22-23]。

除此之外中華真地鱉血（即土鱉蟲）血淋巴也被報道能抑制人紅白血病HEL細胞增殖，可以激活線粒體凋亡通路并誘導該細胞的凋亡[24]。斑蝥也同樣發現在實驗中具有抑制人白血病細胞HL60增殖的功能，并發現這一功能與其下調端粒酶逆轉錄酶hTERT mRNA的表達有關。

還有一些以蟲類藥為主要組成的中成藥，如大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等，基于其破血消癥、祛瘀生新的作用特點，在臨床中多用于腫瘤的治療。近年來一些基礎研究也證實了大黃蟄蟲丸可以調節骨髓增殖性腫瘤中的骨髓微環境、鱉甲煎丸在體外實驗中能夠調節骨髓間充質干細胞的分化等。

4 結語和展望

整體而言，蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環境有理可依、有據可循。然而，目前大多數研究圍繞單味蟲類藥的單體成分展開，以經典方藥來源的成方開展的基礎研究還是明顯不夠。中醫藥發揮作用的途徑是多靶點的，基于“蟲蟻搜剔”的特性挖掘蟲類復方藥物特別是大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等經典中成藥干預骨髓微環境從而協助治療血液腫瘤或改善骨髓造血功能等，既是對傳統的繼承，也是對經典的創新。期待開展更深入的機制研究并最終反哺到臨床應用中。