弱視患者大腦結構與功能的影像學研究

羅可 綜述 趙蓮萍 審校

弱視是指在視覺發育期內，由于單眼斜視、未矯正的屈光參差、高度屈光不正及形覺剝奪引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應年齡的視力；或雙眼視力相差2行及以上，視力較低眼為弱視眼[1]。弱視分為斜視性、屈光參差性、形覺剝奪性、屈光不正性4種類型。據統計，2019年全球弱視患者人數已經超過9000萬，全球患病率約為1.44%，估計到2040年將超過2億[2]，弱視將成為全球嚴重的公共健康問題之一。弱視的發病機制復雜，目前尚未完全闡明，因此，探明其發病機制，制定有效治療方案，是當前亟待解決的問題之一。近年來，隨著神經影像技術的快速發展，研究者從神經影像學角度對弱視的發病機制進行了深入的研究。本文從腦結構和功能的角度對弱視的神經影像學研究進展進行綜述，以期提高對弱視的認識，促進弱視早期診斷和治療。

弱視的結構神經影像學研究進展

2017年美國眼科學會發布的弱視臨床指南認為弱視是一種中樞神經系統的發育障礙，弱視的發生與視覺通路的結構異常有關[3]。雙側視網膜、視神經、視束、外側膝狀體、視輻射和視覺皮層組成了視覺傳導通路，其解剖結構復雜[4]。近年來，研究者采用基于形態與結構的神經影像學技術發現弱視患者的大腦存在不同程度的結構和形態學改變。

基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)技術對腦結構的研究顯示成人弱視患者外側膝狀體灰質密度減低[5]，兒童弱視患者額中回、海馬旁回、梭狀回、顳下回、距狀皮層、頂枕葉交界及腹側顳葉皮層灰質密度及體積減低[6-7]，提示視覺通路的結構發生改變。另外，研究基于表面的形態學測量(surface-based morphometry，SBM)方法發現屈光參差性弱視患者雙側初級視覺皮層(V1)、左側第二視覺皮層區(V2)、第三視覺皮層區(V3)、第四視覺皮層區(V4)和中顳區(V5/MT+)皮層厚度均明顯變薄[8]，證明了弱視患者在初、高級視覺區域均存在結構異常，為高級視覺皮層功能缺陷參與弱視的神經病理生理機制提供了影像解剖學證據。目前以FreeSurfer自動分割技術對弱視的研究尚不多見。Lu等[9]研究發現弱視成人左側枕葉皮質體積減小，雙側顳下回和左側中央前回皮質厚度減小，進一步說明弱視患者視覺皮層存在結構異常。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可無創性地觀察腦白質結構的完整性。學者將DTI技術應用于屈光參差性弱視患者的腦結構研究中，發現弱視患者右視輻射、左下縱束/下額枕束和右上縱束的各向異性分數(fractional anisotropy，FA)明顯降低，且其FA值與視力呈正相關[10]。研究發現斜視性弱視患者視輻射[11-12]、右垂直枕束、左下縱束的平均彌散率明顯增加[11]，提示弱視患者上述視覺通路存在白質微觀結構的異常。下縱束連接顳葉和枕葉，上縱束起自前額區，終止于顳葉，連接額葉、頂葉、枕葉和顳葉，垂直枕束連接背側和腹外側視皮層，其白質微觀結構受損可能是弱視的重要神經病理生理機制之一。然而，DTI技術由于算法和空間分辨率的不足，未考慮多種纖維或纖維交叉可能性，導致不能精確追蹤白質內的纖維交叉信息。

近年來，擴散光譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)作為新衍生的磁共振成像技術，其優勢是可以解決纖維束走向不均勻的問題，能精確顯示復雜交叉走行的纖維和精細的人腦三維白質結構，有效彌補了DTI的不足。Tsai等[13]運用DSI研究弱視成人患者腦白質微觀結構的變化，發現左弓狀束、左額斜束、左穹隆、左下額枕束、左側聽輻射、雙側視輻射、胼胝體膝部和顳中回的廣義各向異性分數降低，進一步證實弱視患者參與視覺處理的纖維束存在白質微觀結構受損。

研究聯合應用DTI技術與VBM技術研究兒童單眼弱視灰白質的體積變化，結果顯示雙側海馬旁回、左側緣上回和中央后回灰質體積減少[14]。緣上回、中央后回位于背側視覺通路，而海馬旁回位于枕葉和顳葉下方的內側，與背側視覺通路的腦區相連，可將外部視覺信息轉換為明確的空間特征，提示與空間視覺相關的皮層即背側視覺通路區域的體積減少與弱視患兒視覺缺陷相關。Qi等[15]運用DTI與SBM研究發現屈光參差性弱視患兒視輻射的FA值降低，顳葉、楔葉、枕葉、頂下小葉皮層變薄，且視輻射的FA值減低與皮質厚度降低顯著相關，表明視輻射的發育不良與視皮層的結構異常有關。

盡管以上研究結果不盡相同，但均表明弱視患者的腦結構和形態的異常改變主要集中在視覺通路相關腦區。結果的差異可能是由于樣本量的不同或弱視入組的亞型不同所致，需多中心、大樣本研究得出更可靠的結果。檢索PubMed數據庫2000年1月1日-2021年7月1日發表的文獻，未見擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)技術應用于弱視的研究報道。DKI相較于DTI，優勢在于不依賴于組織結構的空間方向，對灰質等各向同性組織的敏感性更高，能夠對灰、白質的完整性做定量評價。在未來研究中可嘗試將DKI技術應用于弱視的腦結構改變的研究中，再結合功能影像學，對弱視的神經病理機制行更深入全面的探討。

弱視的功能神經影像學研究

功能神經影像技術主要包括正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)、任務態功能磁共振成像、靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁共振灌注加權成像(magnetic resonance perfusion weighted imaging，MR-PWI)等。檢索PubMed數據庫2000年1月1日-2021年7月1日發表的文獻，未發現MR-PWI技術運用于弱視的研究報道。

1.PET研究

PET通過將正電子核素示蹤劑引入體內，可了解組織的代謝與功能狀態，根據示蹤劑在腦內的濃度變化可用來計算腦血流量。但因其有輻射且價格昂貴，極少應用于弱視的研究。Mizoguchi等[16]應用該技術研究弱視患者V1對低頻和高頻刺激的腦血流變化，發現低頻刺激下V1血流量減少，提示弱視患者V1功能受損。

2.任務態功能磁共振研究

早期多采用基于任務態的功能磁共振研究弱視患者的腦功能改變，任務形式以正弦光柵刺激或棋盤任務為主。采用棋盤任務時研究者發現弱視患者Brodmann17區、18區、19區[17]、枕葉[18]和外側膝狀體[19-20]激活減弱，弱視患者在正弦光柵刺激下枕葉[21]、內側顳葉皮層[22]的激活減弱，可能提示弱視患者視覺通路的功能障礙。然而近年來少有學者運用任務態功能磁共振對弱視患者的腦功能變化進行研究，可能是由于任務態功能磁共振研究設計復雜且高度依賴于患者的配合度。

3.靜息態功能磁共振研究

相較于任務態研究，靜息態功能磁共振對被試者要求低、具有簡便、易實施的優點，近年來越來越多的研究者將其應用于弱視的研究中。基于種子點的功能連接(functional connectivity，FC)分析技術可通過選取感興趣的種子腦區，分析該腦區與其他腦區的功能連接改變。學者以初級視皮層為種子點行全腦功能連接分析發現，弱視者的初級視皮層與小腦[23]、頂下小葉[23]、額葉[24]和角回[24]的功能連接減低。頂下小葉屬于背側視覺通路，而小腦在功能上與額葉眼動區相互作用，也參與眼球運動的控制，提示背側視覺通路功能受損與弱視的視覺損害相關。Mendola等[25]運用靜息態功能磁共振技術研究發現弱視患者V1、V2之間與V2、V3之間的功能連接均減低。基于體素的鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)分析可以反映兩側大腦半球間的協同性，研究者[26]以該技術對屈光參差性和斜視性弱視患者進行研究，發現兩組患者在舌回的VMHC值均增高，且舌回的VMHC值與立體視呈正相關。

度中心度(degree centrality，DC)是度量網絡節點的指標，反映腦區與整個大腦間的信息傳遞能力。研究發現成人斜視性弱視患者主要表現為左側額中回和雙側角回的DC值降低[27]，提示斜視性弱視患者部分腦區在全腦網絡節點中的中心程度減低。研究通過計算功能連接密度(functional connectivity density，FCD)發現顳葉和頂枕葉的短程FCD顯著降低[28]，表明弱視患者腹側和背側視覺通路區域內功能連接性受損。

低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)是反映腦自發神經活動的一種rs-fMRI分析方法。基于計算全腦靜息態ALFF分析方法的研究[29]發現成年斜視性弱視患者右側楔前葉、左側楔葉和雙側中央前回的ALFF值升高。楔葉位于視覺皮層所在的枕葉，中央前回是運動皮層的一部分，結果提示弱視患者在視覺和運動相關區域的內在腦活動存在異常。研究者[30]進一步將弱視患者分為兒童組和成人組，發現成人組雙側楔前葉的ALFF值降低，而兒童組楔前葉ALFF值未見升高或降低。楔前葉屬于Brodmann7區，該區作為體感聯合皮層，在視覺運動協調中起著重要作用。成人組中楔前葉ALFF值降低表明成人弱視的視覺運動協調能力受損，兒童與成人楔前葉ALFF值的差異可能提示隨著疾病的進展，視覺運動協調處理能力將從正常轉變為功能障礙。

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是反應局部腦區神經元活動同步性的參數。研究者運用該技術[31]研究發現屈光參差性弱視患者右側楔前葉、左側額下回的ReHo值降低，中央后回和中央前回的兩側交界區和右枕中回交界區的ReHo值增加。而斜視性弱視患者楔前葉、額上回和額中回的ReHo值增加，舌回、楔葉和枕上回的ReHo值減低[32]。另有學者采用同樣的方法對斜視性弱視患者研究[33]的結果又與前述不同，研究發現患者舌回ReHo值增加。推測弱視的類型及樣本量的不同均可能影響研究結果。

弱視的多模態神經影像學研究進展

采用單一的功能影像學或結構影像學得到的結果可能具有片面性，因此，有研究者嘗試聯合結構和功能磁共振對弱視進行研究，進一步了解弱視的神經病理生理機制。聯合運用VBM和ReHo技術的研究[34]發現屈光參差性弱視兒童右側顳上回和右側額中回的ReHo值降低，右側小腦Ⅳ、Ⅴ小葉的灰質體積明顯增加，且右側小腦Ⅳ、Ⅴ小葉的灰質體積與右側額中回的ReHo值呈負相關，提示小腦灰質體積的增加可能是右側額中回腦活動時間同步性降低的補償機制。利用多模態影像技術可以更全面地闡明弱視的神經病理生理機制，但目前此類研究尚不多見，這可能可作為今后研究弱視的重要手段。

總結與展望

綜上所述，大量的神經影像學研究顯示弱視患者視覺通路相關腦區的結構和功能存在異常。結構和功能神經影像學技術能夠無創地發現大腦的異常改變，有利于揭示弱視的神經病理生理機制。由于當前的研究樣本量較小、技術手段較單一、研究對象入組標準不完全相同，缺乏同質性，可能導致結果不完全一致，且當前研究多為橫斷面研究，因此今后應搜集大樣本同質的多模態神經影像數據，采取縱向設計，在關注大腦結構和功能影像學改變的同時，探索影像改變與臨床癥狀及預后的關系，獲得更趨于穩定和可靠的結果，或將有助于進一步探明弱視的神經病理生理機制及康復機制，為弱視早期診治提供客觀的影像依據。