CyclinD1與惡性腫瘤關系的研究進展

王艷榮(綜述)，張秋瓚(審校)

南開大學附屬第四中心醫(yī)院消化內(nèi)科 (天津 300140)

細胞周期蛋白D1(CyclinD1)為細胞周期重要的正調(diào)控因子，在細胞周期關鍵限制點G1/S轉(zhuǎn)換中起正性調(diào)節(jié)作用，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。在腫瘤組織中，該基因擴增或表達水平增高，可促進腫瘤細胞增殖、DNA損傷修復和侵襲轉(zhuǎn)移等，是一個重要的原癌基因[1-3]。現(xiàn)綜述CyclinD1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究進展。

1 CyclinD1的結(jié)構及功能

CyclinD1廣泛存在于真核細胞中，是高度保守的細胞周期家族蛋白，其全長約為15 kb，分子量約為36 KD，位于人類1lql3染色體上，編碼含有295個氨基酸的蛋白，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成[4-5]。CyclinD1為細胞周期重要的正調(diào)控因子，可與細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDKs)結(jié)合，在細胞周期關鍵限制點G1/S轉(zhuǎn)換中起正性調(diào)節(jié)作用；同時，可與CDK4結(jié)合形成CyclinD1-CDK4復合物，起到控制CDK4對Rb蛋白磷酸化的作用，并可解除Rb對轉(zhuǎn)錄因子E2F的抑制效應，進而使游離的E2F進入核內(nèi)結(jié)合一系列具有特殊序列的基因啟動區(qū)，促進這些基因的轉(zhuǎn)錄，致細胞增殖失控而惡性化，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[6-10]。

2 CyclinD1與腫瘤的關系

在多種腫瘤細胞及組織中，如喉癌、腦膠質(zhì)細胞瘤、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、膽管癌等，CyclinD1高表達提示CyclinD1可能與腫瘤細胞的生物學特性有關。

2.1 CyclinD1與消化系腫瘤的關系

Tang等[11]發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素通過激活ERK1/2和JNK信號通路后上調(diào)ATF2磷酸化，可增加Cyclind1蛋白的表達，致使肝內(nèi)膽管癌細胞由G2期盡早的進入M期，縮短細胞增殖周期，從而促進肝內(nèi)膽管癌細胞的增殖。Fu等[12]發(fā)現(xiàn)，在肝細胞癌中，乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)與miR-338-3p呈負相關，HBx可通過下調(diào)miR-338-3p蛋白通道表達進而下調(diào)CyclinD1蛋白的表達，加速細胞周期，促進肝細胞癌癌細胞的增殖。Ru[13]等發(fā)現(xiàn)，賁門胃底腺癌癌組織中CyclinD1的表達量顯著高于鄰近非癌組織，且高表達CyclinD1的患者中位生存時間為34個月，而低表達CyclinD1的患者中位生存時間為41個月。朱文景等[14]認為，CyclinD1的表達與TNM臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度有關，且胃癌患者HP感染與CyclinD1表達呈正相關。Li等[15]發(fā)現(xiàn)，在食管鱗狀細胞癌中，STAT3和CyclinD1在癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，且STAT3和CyclinD1的高表達與食管鱗癌的惡性程度呈正相關。有學者指出，PAR-2可通過激活MAPK通路調(diào)節(jié)其下游的CyclinD1、c-fos等，進而促進食管癌癌細胞的增殖與侵襲[16-17]。Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，癌組織中AKAP95，CyclinE1和CyclinD1的表達均顯著增加，且AKAP95，Cx43，CyclinE1和CyclinD1在食管鱗癌組織中的表達程度與癌組織的分化程度以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關。Qin等[19]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌HT-29細胞系中CyclinD1表達增加，而CyclinD1的表達水平與結(jié)腸癌患者的預后呈負相關，STAT3參與CyclinD1表達的調(diào)控；在該細胞株中，5-FU可抑制STAT3的表達，進而降低CyclinD1的表達，從而降低結(jié)腸癌HT-29細胞增殖能力，促進細胞凋亡。Lin等[20]對癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫的大規(guī)模分析指出，eIF6可正向調(diào)節(jié)p-AKT，MMP1，CyclinD1，Bcl2通路信號，進而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌癌細胞的增殖、侵襲的生物學行為，因此可將CyclinD作為直腸癌患者潛在的預后和治療的靶向監(jiān)測指標。胡佳莉等[21]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1與結(jié)直腸癌組織學分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，但與性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度無關，且CyclinD1與結(jié)直腸癌中CyclinD1、VEGF、EGFR 3個蛋白間無顯著相關性。

2.2 CyclinD1與泌尿系腫瘤的關系

El-Gendi和Abu-Sheasha[22]指出，在尿路上皮性膀胱癌的檢測中，CyclinD1蛋白表達增加僅在p63<35%時才有意義。Seiler等[23]指出，CyclinD1高表達是轉(zhuǎn)移性膀胱癌的獨立危險因素，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中CyclinD1的高表達量與化療預后呈正相關，但在原發(fā)性膀胱癌中CyclinD1的表達量對化療預后的預測無意義。

2.3 CyclinD1與神經(jīng)系腫瘤的關系

王曉舟等[24]的研究證實，CyclinD1與高級別腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生密切相關，且該蛋白可作為判斷惡性膠質(zhì)瘤的標記物之一，同時推測CyclinD1和增殖細胞核抗原在促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過程中存在協(xié)同作用。Liang等[25]指出，PAX3可能是通過直接與β-連環(huán)蛋白相互作用和通過改變與Wnt信號通路相關的重要分子的表達來抑制細胞的凋亡，包括-catenin，Myc，VEGF，CyclinD1，MMP7和Wnt1，促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長和發(fā)育，且PAX3的表達量與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的預后呈負相關性。

2.3 CyclinD1與婦科腫瘤的關系

Wang等[26]發(fā)現(xiàn)，β-catenin與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)的分期存在正相關關系，在FIGOⅢ期及Ⅳ期患者癌組織中β-catenin的表達量高于Ⅰ 期和Ⅱ期的患者；而CyclinD1與FIGO分期無關，但與卵巢漿液細胞癌患者的生存周期呈負相關。Shirali等[27]發(fā)現(xiàn)，腺苷通過Cdk4/CyclinD1通路介導的途徑誘導細胞周期停滯在G0/G1期，進而抑制OVCAR-3細胞增殖。Gu等[28]發(fā)現(xiàn)，BM-MSCs通過釋放miR-1180，導致Wnt信傳導及其下游組分的激活，即Wnt5a，β-連環(huán)蛋白，c-Myc和CyclinD1通路，增強卵巢癌的化療耐藥性，且癌組織過度表達的miR-1180與卵巢癌患者的長期存活預后不良有關。

2.4 CyclinD1與其他腫瘤的關系

Koseoglu等[29]指出，基底細胞癌的發(fā)生與CyclinD1蛋白的過度表達有密切的關系，對其發(fā)生起著重要的促進作用。Zhang等[30]提出，CyclinD1過度表達與晚期喉癌(鱗狀細胞癌)有關，92例喉鱗狀細胞癌中有60例樣本過度表達CyclinD1，52例樣本過度表達Ki-67，CyclinD1及Ki-67，CyclinD1過度表達與性別、年齡、癌癥的級別、組織分化、解剖位置等無關。Yu等[3]發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌中，CyclinD1可通過Dicer micro RNA介導癌細胞的增殖和遷移的生物學行為。Sun等[31]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1通過激活CDK4/6通路進而調(diào)節(jié)MCF7和MB231細胞等增殖，這與其作為細胞周期起始蛋白的功能無關。Marampon等[2]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1被沉默后可使癌細胞停滯于G1期，從而減少培養(yǎng)基上集落形成，進而減少癌細胞的遷移、侵襲以及體內(nèi)新血管生成，且CyclinD1蛋白表達減少可影響DNA雙鏈斷裂修復的NHEJ和HR通路，從而增加RT誘導的DNA損傷，顯著增加前列腺癌細胞的放療敏感性。Li等[32]發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的人骨肉瘤MNNG/HOS、U2OS和MG63細胞增殖速度顯著降低，大部分細胞停滯于S期，因此推測精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1可通過pGSK3β/β-catenin/CyclinD1信號傳導通路影響MNNG/HOS、U2OS和MG63細胞的增殖。Liao等[33]發(fā)現(xiàn)，在肺癌A549細胞株中，CyclinD1促細胞增殖的作用受AKT/Gsk-3β通路調(diào)節(jié)，雙氫青蒿素可通過抑制p-AKT或p-GSK-3β的表達進而起到抑制癌細胞增殖的作用。Zeng等[34]發(fā)現(xiàn)，CyclinD1的表達水平與結(jié)外自然殺傷/T細胞淋巴瘤患者的生存周期無關。

3 問題與展望

CyclinD1為細胞周期相關蛋白，其表達量的異常與多種腫瘤相關，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。但對CyclinD1的研究目前還存在不少問題，特別是CyclinD1與部分腫瘤相關基因的相互作用機制并不明確，其與腫瘤轉(zhuǎn)移及預后的相關性還有待進一步研究，且關于化療藥物通過CyclinD1通路對腫瘤細胞的生物學行為的抑制機制還有待更進一步的探索。相信隨著這些問題的不斷解決,利用CyclinD1作為靶點的基因治療策略將會更加成熟，人類對CyclinD1在腫瘤中的相關研究也將上升到一個新的水平。