功能性消化不良的臨床研究進展

李小薇，毛浩萍

(天津中醫藥大學方劑學教育部重點實驗室，天津 301617)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種常見的功能性胃腸疾病，根據羅馬Ⅳ標準[1]將功能性消化不良定義為：在過去的6個月內，持續性或反復消化不良超過3個月；內窺鏡檢查未顯示任何器質性異常；沒有跡象表明消化不良可以通過排便緩解且與大便不規則無關。其中消化不良指的是患者局限于上腹部(肚臍和劍突之間)及其兩側的一系列癥狀，包括上腹部疼痛和灼熱、餐后腹脹、早期飽腹感、上腹部腫脹、惡心和嘔吐[2]。FD是普通人群的常見病，據報道，FD的全球發病率為7%～45%[3]。目前FD的發病機制尚不明確，但越來越多的數據表明，環境因素(食物和幽門螺桿菌感染)、生物因素(十二指腸炎癥、嗜酸性粒細胞增多和細胞因子)、生理因素(胃酸、胃排空和胃適應性舒張)和心理因素(內臟超敏反應、腦疼痛調節回路和焦慮抑郁)在內的多個因素參與了FD的病理生理[4]。研究表明，除胃腸道癥狀和心理癥狀外，FD患者還會伴有睡眠障礙[5]、工作效率低下[6]等問題。FD雖不是致死疾病，但其嚴重影響了患者的生活質量，且反復發作就診給個人和社會帶來了極大的經濟負擔，2009年FD導致美國社會經濟負擔增加，造成近184億美元的損失[7]。

1 西醫學治療

西醫在治療FD方面有一般治療和藥物治療兩種，一般治療主要是向患者闡明疾病的本質，囑咐日常規律飲食，放松心態，解決社會心理領域沖突，必要時選擇心理治療等[2]。但這些措施的有效性尚未在多中心隨機對照試驗中得到證實，且大多數患者都是在癥狀明顯并需要盡快解決時來醫院就診，沒有任何藥物干預的觀察性治療是行不通的。因此臨床上藥物治療是醫生的主要干預手段，主要分為以下4種：質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)治療、根除幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,HP)治療、胃腸促動力劑治療和抗抑郁藥治療。

1.1 質子泵抑制劑治療

目前抑酸療法是國際上FD治療的主流療法，而質子泵抑制劑是繼H2受體阻斷劑后最強的一類抑制胃酸分泌類藥，主要用來抑制胃酸產生、保護胃黏膜。臨床上常用的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。一項雙盲多中心隨機對照試驗顯示[8]，給予以上腹部疼痛為主要癥狀的潰瘍樣FD患者泮托拉唑20 mg/d，4周后55%的泮托拉唑接受者和45%的安慰劑接受者主要癥狀得到緩解，且泮托拉唑組在改善燒心、反酸方面相對更有效。Talley等[9]同樣發現FD患者經過4周治療后，奧美拉唑組療效僅略優于安慰劑組(奧美拉唑組的癥狀完全緩解率為36%～38%，安慰機組為28%)。FD患者經雷貝拉唑治療8周，采用消化不良癥狀問卷和癥狀日記評定療效，發現雷貝拉唑20 mg組的癥狀完全緩解率明顯高于安慰劑組(45.3% vs. 28.2%，P=0.016)，但10 mg和40 mg組不能顯著緩解FD癥狀[10]。研究表明，FD患者具有十二指腸黏膜嗜酸性粒細胞增多的特征，而PPI療法具有抗嗜酸粒細胞作用，認為這可能是PPI治療FD的機制之一[11]。PPI目前在某些國家尚未批準用于FD的治療，其潛在副作用不適合長期治療，且多數隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)中治療組治愈率僅略高于安慰劑組，療效不高。

1.2 胃腸促動力劑治療

除抑酸治療外，促動力療法也是FD的主要治療手段，在亞洲地區屬一線常規療法。報告稱，胃排空延遲在FD患者中的發生率為20%～50%，FD患者的胃排空速度是健康受試者的1.5倍[4]。Yang等[12]用納入的25篇RCT對不同促動力劑進行療效分析發現，甲氧氯普胺、曲美布汀、莫沙必利和多潘立酮治療FD的療效優于伊托必利和阿克替胺。Kountouras等[13]使用馬來酸曲美布汀治療FD患者4周，發現曲美布汀大大促進了患者的胃排空，且消化不良癥狀顯著緩解，同樣用莫沙必利治療FD患者4周也是有效且安全的[14]。Chen等[15]發現我國部分FD患者出現明顯的夜間消化不良癥狀，可能與夜間十二指腸胃膽汁反流過多有關，而用多潘立酮治療可以緩解這些癥狀。

1.3 根除幽門螺旋桿菌治療

幽門螺旋桿菌的發現引發了人們的對FD發病機制的思考，猜測FD可能是由胃部持續感染引起的，據統計，FD患者中感染HP人群是正常對照組的2.3倍，且大約一半的FD患者中HP陽性。一項薈萃分析顯示[16]，根除幽門螺旋桿菌療法在緩解癥狀方面有統計學意義，可減少FD向消化性潰瘍疾病的發展。羅馬Ⅳ標準根據主要癥狀將FD分為兩個亞型：上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome,EPS)-以上腹痛或灼熱為主；餐后窘迫綜合征(postprandial distress syndrome,PDS)-以飽腹感和早飽為主[1]。一項隨機對照試驗發現[17]，無論采用三聯療法還是序貫療法，根除HP均可使FD患者受益，尤其是對EPS患者的療效高于PDS患者。王珂等[18]給予試驗組標準四聯療法(奧美拉唑、克拉霉素分散片、阿莫西林膠囊和枸櫞酸鉍鉀膠囊)進行抗HP治療，對照組僅予奧美拉唑，兩組均服用促胃動力藥，治療10日后隨訪12個月發現，試驗組癥狀改善有效率(61.8%)顯著高于對照組(27.7%)，認為四聯療法可有效減輕FD患者臨床不適癥狀。研究認為[19]，根除HP療法的效果因地域而異，在HP高度流行的地區，如亞洲，FD患者根除幽門螺旋桿菌后癥狀緩解的機會可增加到3.6～13倍。但部分患者根除幽門螺桿菌后FD癥狀持續發作或易復發，且該療法需考慮抗生素治療帶來的潛在副作用。

1.4 抗抑郁藥治療

近年來研究發現，FD可能是一種生物-心理-社會障礙，FD患者的精神疾病發病率顯著高于健康對照組和器質性胃腸道疾病患者。抗抑郁藥用于治療FD有三個原因[20]：首先可以減輕焦慮、抑郁等心理癥狀，而焦慮、抑郁都可加劇FD的癥狀；其次，越來越多的研究認為FD患者具有中樞神經系統功能障礙，而抗抑郁藥有中樞止痛作用，同時恢復睡眠；第三，這類藥對上消化道有局部藥理作用，特別是促進胃的調節功能。一項回顧性隊列研究發現[21]，根據不同心理癥狀給予抗抑郁藥物治療FD患者，其疾病好轉率和完全緩解率分別為93.8%和54.6%，故提出小劑量抗抑郁藥(特別是西酞普蘭和氟西汀)是治療難治性FD既有效又耐受性良好的選擇。Jiang等[22]使用米氮平治療FD患者，不僅能緩解消化不良和抑郁癥狀，還能增加患者體重，認為其作用機制可能是通過大腦-腸道或胃腸激素水平來調節。一項薈萃分析[23]顯示阿米替林聯合PPI或促胃動力藥治療FD的總有效率顯著高于對照組，提出對伴有精神癥狀或難治型的FD患者選擇阿米替林作為二線治療藥物。

2 中醫學治療

2.1 中醫學對FD的認識

中草藥是許多國家醫療保健系統的重要組成部分，世界衛生組織也概述了促進中藥使用的戰略方針。中草藥是目前國內外治療功能性消化不良的大趨勢，在中國是治療FD的常規療法。傳統醫學書籍文獻中，并未涉及“功能性消化不良”這一病名，但其上腹部疼痛、餐后腹脹、早飽等主癥，契合了中醫學“胃脘痛”“痞滿”“脹滿”的范疇。“胃脘痛”首見于《靈樞·邪氣臟腑病形》：“胃病者，腹脹，胃脘當心而痛”[24]。“痞滿”首見于張仲景《傷寒論》：“滿而不痛者，此為痞”[25]。《素問·至真要大論篇》曰：“心胃生寒，胸膈不利，心痛痞滿”[26]。FD專家共識中提出[27]，FD的病因多為飲食不節、勞倦過度、感受外邪、情志失調和先天不足等，且中醫證型的準確診斷是給予恰當的個性化中醫方劑的關鍵，因此共識將FD證型分為脾虛氣滯證、肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛寒證和寒熱錯雜證。FD的病位在脾胃，與肝密切相關。正常狀態下，脾主升清，脾升則健，水谷精微得以輸布；胃主降濁，胃降則和，食糜糟粕得以下傳。脾胃互為表里，維持著中焦的平衡穩定，是機體消化系統正常運行的關鍵。一旦病理狀態出現，如肝失疏泄、胃氣阻滯，或飲食積滯、脾失健運，或情志失調、氣機逆亂，中焦穩態失衡，氣機不暢，壅滯胃脘，則見痞滿；甚至不通則痛，出現胃痛。

2.2 肝胃不和證

清代葉天士提出：“肝為起病之源，胃為傳病之所”。現代人生活壓力大、節奏快，憂思易怒常導致肝的疏泄失職，進而胃氣阻滯，肝胃不和不通則痛[28]。因此肝胃不和型FD患者以脘脅脹悶疼痛、噯腐吞酸為主癥，治以疏肝理氣、和胃降逆[27]。和胃湯記載于《醫宗金鑒》，方有理氣和胃、解郁化滯之功，李曉玥等[29]使用和胃湯加減治療FD，與安慰機組相比治療組可有效緩解FD患者的主要癥狀和相關癥狀，同時促進胃排空和腦腸肽分泌。王智[30]運用柴胡、枳殼、萊菔子、白術、黨參等藥組成自擬理氣安胃湯治療FD，有效率明顯高于多潘立酮組(91.7% vs. 75.0%，P<0.05)，其療效肯定并可促進患者胃腸激素分泌。人體內約90%的5-羥色胺位于腸道的腸嗜鉻細胞中，且腸道運動是通過5-羥色胺受體調節的[4]。馬克強等[31]運用柴枳平肝湯治療FD肝胃不和患者，EPS和PDS的緩解有效率分別為92.8%、92.6%，顯著高于對照組的72.4%、69.2%，且柴枳平肝湯還可升高患者血清的5-羥色胺、降低生長抑素水平，推測其作用機制可能與此有關。姜巍等[32]通過觀察和胃理氣方作用于FD肝郁模型大鼠，發現肝郁可導致胃腸動力障礙，而和胃理氣方可改善大鼠抑郁癥狀、促進大鼠胃排空和小腸推進，且小腸組織中c-kit、SCF的陽性表達細胞光密度值、蛋白水平和mRNA水平均升高，認為其分子作用機制與SCF/c-kit信號通路相關。

2.3 脾胃虛弱證

脾胃虛弱型FD患者以胃脘隱痛或痞滿、乏力、納差和泄瀉為主癥，治療當健脾益氣、和胃化濕。香砂六君子湯首見于《太平惠民和劑局方》，具有健脾益氣、化痰行氣之功，是治療FD的經典方劑，蔡利軍等[33]給予脾胃虛弱型FD患者香砂六君子湯加減，其臨床治愈率為33.3%，總有效率為96.2%，而對照組臨床治愈率為16.1%，總有效率為83.9%，中藥組療效較好。黃芪建中湯源自張仲景的《金匱要略》，方有黃芪、桂枝、白芍、生姜等，重在溫胃養脾，臨床上常與枳實消痞丸聯合使用治療脾胃虛弱型FD，兩方聯用可調節患者胃腸道功能，改善FD癥狀，提高生活質量[34-35]。劉寶山等[36]根據《金匱要略》附方“外臺茯苓飲”自擬夏樸茯苓飲治療FD患者1個月，發現治療組在緩解脘腹痞滿、惡心欲吐、食欲不振、大便稀溏等癥狀方面較西藥治療組有明顯改善，且療效維持時間更長。朱明等[37]將120例FD患者隨機分為香砂枳術顆粒治療組和多潘立酮對照組，治療2周后根據癥狀指標評分得出治療組療效優于對照組，且治療組乙酰膽堿酯酶、胃動素顯著高于對照組，分析其機制可能與促進胃腸道激素分泌、增強胃動力有關。

2.4 脾虛氣滯證

脾虛氣滯型FD患者以餐后飽脹、上腹部脹滿、噯氣納呆為主癥，治療當健脾理氣、和胃消脹[27]。香砂六君子湯見于《古今名醫方論》，由太子參、白術、茯苓、砂仁、木香等組成，配伍健中有消，行中有補，健脾益氣之效甚佳。馮溢君[38]應用香砂六君子湯加味治療脾虛氣滯型FD，可明顯改善臨床癥狀，用藥有效安全。李建平等[39]將納入的110例FD患者隨機分為健脾調中消痞方治療組和西藥對照組，治療1個月后中藥組在改善胃脘隱痛、脹滿、噯氣呃逆等癥狀方面療效顯著，且復發率低。李帷等[40]采用黨參、黃芪、陳皮、木香、砂仁、柴胡等組成理氣健脾方治療FD患者，在評價消化不良癥狀的同時也將心理健康、社會功能等納入療效標準，發現理氣健脾方安全性好且不易復發，更利于身心健康。鐘子劭等[41]研究了健脾理氣法的治療機制，發現脾虛氣滯型FD患者與健康對照組相比其近端胃排空率、半排空時間上存在明顯差異，而給予健脾理氣中藥后可挽救這種差異，同時癥狀得到緩解，認為該中藥干預機制可能與近端胃排空功能相關。

2.5 針灸治療

針灸作為傳統療法，現已廣泛應用于治療功能性消化不良。研究表明，針灸可以通過調節神經系統、胃腸電活動、胃腸激素水平等改善胃腸動力，且電針能通過膽堿能機制調節胃慢波、加速胃排空[42]。一項薈萃分析[43]比較了針刺、溫針、艾灸、電針、穴位貼敷和穴位埋線治療功能性消化不良的療效，發現單純手法針刺是最有效的針灸治療方法，建議對促動力劑反應不敏感、對促動力劑有不良反應或不耐受的FD患者應用針刺作為替代治療方法。周麗等[44]將100例FD患者隨機分為電針(取穴中脘、足三里、太沖)組和西藥組，治療后電針組顯效率為68.09%，西藥組為46.67%，且電針組患者血清胃泌素下降程度和胃動素上升程度均高于西藥組，認為電針治療FD有明顯療效，可能是通過調節胃腸道激素來增強胃腸功能。高珊杉等[45]運用偶刺法針刺配合電針治療EPS患者，可明顯緩解患者主要癥狀，改善其生活質量。李慧等[46]運用撳針聯合莫沙必利治療FD伴輕中度抑郁患者，根據對比治療前后利茲消化不良調查表和漢密爾頓抑郁量表得出撳針可減輕患者消化不良和抑郁癥狀，且安全性好。

3 中西醫結合治療

無論是現代醫學還是傳統醫學，中西醫結合是越來越多臨床醫生的首選治療手段。周斌等[47]采用中醫經典方劑四磨湯結合多潘立酮片治療肝胃不和型FD患者，可在有效緩解癥狀的同時改善FD相關血清學指標。王秀敏[48]同樣將多潘立酮片給予115例FD患者，治療組聯合蒲元和胃膠囊，比較療效的同時還觀察了抑郁焦慮癥狀和胃動素、生長抑素，發現治療組的總有效率高于對照組(98.28% vs. 84.21%)，且治療組可明顯改善臨床癥狀、胃腸相關功能指標及焦慮抑郁情緒。吳鞠通《溫病條辨》中有一方三仁湯，善于清熱利濕、宣暢氣機，徐溶慧等[49]運用三仁湯聯合莫沙必利治療FD，在改善患者胃痛、胃脹、噯氣、納差等癥狀方面較對照組更有效，且不會增加不良反應，療效顯著且安全性好。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，是治療情志失調的經典方劑，程華堯等[50]用逍遙散聯合莫沙必利治療肝郁脾虛型FD，患者胃腸激素水平、炎癥因子水平均較對照組有明顯改善，認為逍遙散結合莫沙必利能夠有效調節機體的免疫功能，促進胃腸激素水平的恢復，不良反應少。張文廣等[51]應用香砂平胃顆粒聯合伊托必利治療FD，在觀察臨床癥狀的同時檢測胃電圖和胃腸激素水平，認為該治療方法能提高患者胃動力功能，值得推廣。除促動力劑外，中藥聯合四聯療法也有顯著療效，在抑菌的同時提高胃腸動力，改善患者臨床癥狀，提高生活質量[52-53]。

4 結語

FD是一種常見的功能性胃腸道疾病，有多種治療方法。現代醫學主要通過增加胃動力、抑制胃酸、抗抑郁和抗幽門螺桿菌治療FD，但由于FD癥狀的異質性，目前沒有單一的西藥能夠完全控制癥狀。中醫學認為，FD病位主要在中焦，是肝胃不和、脾胃虛弱、飲食積滯等引起的氣機不暢、胃失和降，中醫學辨證施治，在脾虛氣滯、肝胃不和、脾胃虛弱等證型方面療效顯著。越來越多的臨床研究證明，中西醫結合治療能更有效地緩解患者FD癥狀，效果優于單純使用西藥的對照組。FD是癥狀為主的疾病，無器質性病變，中醫藥是整體治療，在干預功能性消化不良方面的作用是多層次、多途徑、多靶點的[54]，不是針對某個病理變化進行調節或抑制菌群感染，因此中醫藥或中西醫結合更加適合FD的臨床治療，療效更具綜合性。