小檗胺在藥用植物中的分布與藥理活性△

陳元，李思琪，陳紫葳，郭文欣，李旻輝，*，肖培根

1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010110；

2.內蒙古自治區中醫醫院，內蒙古 呼和浩特 010020；

3.包頭醫學院，內蒙古 包頭 014040；

4.中國醫學科學院 北京協和醫學院 藥用植物研究所，北京 100193

小檗胺（berbamine）是從小檗科（Berberidaceae）等植物中提取的一種天然化合物，為雙芐基異喹啉類生物堿[1-2]。現代藥理學研究表明，小檗胺常用于治療各種原因引起的白細胞減少癥，還具有抗心律失常、抗心肌缺血、擴充血管、降低心率、抗血栓、升高白細胞數量、保護眼部等藥理作用[3-4]。近年來，越來越多的具有藥用功效的小分子化合物都提取自藥用植物[5-7]，不良反應普遍較少[8]。隨著小檗胺在藥用方面的需求增加，詳細了解其所分布的藥用植物類群、及時總結其藥理作用十分必要。本文概述了小檗胺的生物合成途徑、含小檗胺相關藥用植物類群的分布與傳統療效、小檗胺藥理作用，并對小檗屬植物親緣學研究進行初步探索，以期為小檗胺的研究利用提供新的思路，為含小檗胺植物類群的開發應用提供參考。

1 小檗胺在藥用植物類群中的分布與傳統療效

含小檗胺藥用植物的科、屬、種、藥用部位、分布情況及傳統療效信息見表1[9-45]。小檗胺主要存在于小檗科小檗屬藥用植物中。罌粟科、防己科、毛茛科部分植物中同樣存在含小檗胺成分的藥用植物。含小檗胺成分的傳統藥物療效主要包括清熱燥濕、瀉火解毒，部分還可以活血、行氣、止痛，相關藥材在《新修本草》[46]、《新修晶珠本草》[47]、《植物名實圖考》[48]、《中華本草》[49]、《內蒙古植物志》[29]中均有記載，最早可以追溯到唐代，使用歷史悠久，在未來臨床應用開發中具有巨大潛力。

表1 含小檗胺藥用植物類群地理分布及傳統療效

2 含小檗胺的藥用植物類群地理分布

從文獻中共收集到含小檗胺的藥用植物4科5屬16 種，發現含小檗胺的藥用植物在我國主要分布于陜西省（11種）、四川省（10種）、甘肅省（8種）與青海省（6 種），其他大部分地區分布有3～5 種。就全國分布來看，大多集中于中部、北部地區，總體呈現從中心向兩邊逐漸減少的趨勢。

氣候的變化會對藥用植物的分布產生影響，包括棲息地或面積。王健等[50]對氣候變化下黃連的生長適宜性區劃的研究結果表明，相較于當代，未來黃連適生區總面積將存在不同程度的減少。其中，低度適生區總面積均有不同程度的減少，中度適生區總面積均有不同程度的增加，高度適生區總面積呈現明顯的波動趨勢。柳鑫等[51]研究發現，氣候會影響黃連藥材的分布，其中海拔、9月降水量及2月降水量等7個生態因子為主要影響因素，并且2月降水量、9 月降水量與黃連中總生物堿含量呈正相關，而等溫性、8 月降水量、海拔、坡度與黃連中總生物堿含量呈負相關。在一定范圍內，降水量與海拔的升高有利于黃連中總生物堿的積累。此外，生長環境與地域的差異會對藥材所含化學成分含量產生影響[52-54]。楊偉麗等[11]對甘肅不同產地三顆針不同部位生物堿含量測定的研究中發現，三顆針中小檗胺的含量與藥用植物基原、部位及產地均有關系，鮮黃小檗根皮中小檗胺的質量分數以合作、渝中為高（4.0%～4.3%），置疑小檗根皮、莖皮中小檗胺含量以漳縣為高，堆花小檗以武都產者最高，短柄小檗以靖遠產者為高，不同地區樣品小檗胺含量之間差異的產生原因還需要進一步研究。

目前，野生藥用植物資源將面臨匱乏等一系列問題，因此應當重視藥用植物的種植。藥用植物的生長環境會對植物內部化學成分含量產生影響，進而影響藥材質量。目前，含小檗胺藥用植物的生長環境與小檗胺含量相關性的研究尚未見報道，今后可以針對此方面進行深入研究，為含小檗胺藥用植物的種植提供指導，為小檗胺的提取提供更優質的藥用植物資源。

3 小檗胺的藥理作用

3.1 心血管系統

近年來，小檗胺對心血管疾病的作用研究取得了較多進展[55]，在抗心律失常、抗心肌缺血、擴血管、降低心功能和心率、抗血栓等方面已有研究報道[56]。

3.1.1 抗心律失常 小檗胺主要通過抑制鈣、鉀、鈉離子通道，抑制負性頻率和負性傳導，提高心肌舒張期興奮閾值，延長心肌有效不應期而起到抗心律失常的作用[57]，這提示小檗胺很可能是一種有效的新型Ⅲ類抗心律失常藥物。許超千等[58]比較了小檗胺對烏頭堿型心律失常、冠脈結扎型心律失常、電刺激誘發心律失常的作用，證實小檗胺主要對缺血性心律失常效果較好。楊寶峰等[59]研究表明，小檗胺（3 μmol·L-1）對心臟的收縮及舒張功能均有抑制作用；在1 μmol·L-1時小檗胺對工作心臟絕大多數心功能指標無顯著作用，但此濃度能明顯對抗腎上腺素誘發的心律失常，這提示小檗胺發揮抗心律失常時對正常心功能影響較小。趙鶴鳴等[60]研究發現，小檗胺片對精神藥物所致的心電圖ST 段、T波異常有治療作用，從而達到扭轉精神藥物所致心電圖異常的效果。

3.1.2 抗心肌缺血 王明宇等[61]證實，小檗胺胃內灌注可以明顯改善垂體后葉素誘發大鼠心肌缺血后的ST段變化，并可明顯降低大鼠心率，說明小檗胺對心肌缺血有保護作用。

3.1.3 擴血管 Li等[62]研究了小檗胺對5-羥色胺引起的離體豬大腦基底動脈收縮的抑制作用，結果表明小檗胺有擴張大動脈的作用。

3.1.4 抗血管和血栓形成 Zheng等[63]研究發現，小檗胺可以通過調節自噬保護心臟。小檗胺對血管內皮生長因子（VEGF）和腦源性神經營養因子（BDNF）誘導的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）血管生成的抑制作用。Kim等[64]研究表明，小檗胺通過下調VEGF/VEGF 受體2（VEGFR2）/Ca2+/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱγ（CaMKⅡγ）和BDNF/原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）/CaMKⅡγ信號通路起到抗血管生成作用。此外，小檗胺抑制U87MG GBM 細胞中腫瘤血管生成的關鍵調節因子缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）及其轉錄靶點VEGF 的表達。小檗胺可以對二磷酸腺苷（ADP）誘導的家兔血小板最大聚集率有明顯的抑制作用，并對大鼠血栓形成模型有抗血栓作用[65]。

3.1.5 抗心肌梗死 Saranya等[66]通過線粒體抗氧化狀態檢測、線粒體標記酶檢測和線粒體電鏡分析檢測小檗胺對異丙腎上腺素（ISO）誘導的心肌梗死大鼠的作用，發現小檗胺可顯著預防ISO 誘導的線粒體功能障礙，抑制線粒體氧化應激升高，具有顯著的心臟保護作用。

3.2 抗腫瘤

小檗胺是傳統的升白藥物，常用于治療惡性腫瘤，可以提高造血干細胞的數量，從而刺激骨髓細胞增殖[67]，提高患者對伊馬替尼的反應，并促進中性粒細胞計數恢復正常[68]。古瑩[69]研究結果顯示，體外小檗胺可以有效抑制對伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病細胞的增殖，但對正常造血細胞增殖沒有明顯抑制作用，表明小檗胺很可能對干細胞具有特異性殺傷作用。黃志煜等[70]研究表明，小檗胺抗細胞增殖作用是通過誘導Jurkat 細胞凋亡實現的，這種作用具有明顯的時效關系，并使細胞增殖阻滯于S 期。黃宇等[71]研究發現，小檗胺能選擇性下調FMS 樣酪氨酸激酶3 突變蛋白及其下游信號分子磷酸化信號傳導及轉錄激活蛋白5（STAT5），誘導FMS樣酪氨酸激酶3突變急性髓系白血病MV4-11細胞凋亡和生長抑制。

此外，小檗胺同樣被證明對其他多種類型癌癥具有抑制作用。小檗胺會誘導人T 細胞淋巴瘤細胞和多發性骨髓瘤細胞RPMI8226 凋亡，有一定的抗腫瘤作用[4]。小檗胺可通過調控蛋白激酶B（Akt）和核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路而抑制高轉移性乳腺癌細胞的生長、侵襲和轉移能力[23]。趙勇[17]研究小檗胺對前列腺癌細胞LNCaP 和PC-3 的作用，結果表明，小檗胺可抑制LNCaP和PC-3細胞的增殖并誘導細胞凋亡。韓承林[72]研究發現，小檗胺在體外可以抑制膀胱癌細胞生長、轉移并誘導細胞周期阻滯在S 期，發揮抗腫瘤活性。Meng等[73]通過實驗證明小檗胺能有效抑制肝癌細胞增殖并誘導其死亡。Kim等[64]研究結果表明，小檗胺作為一種新的抗血管生成藥物可用于治療惡性腦腫瘤。Mou等[74]研究表明，小檗胺可能被證明是一種有效的先導分子，可通過半合成的方法開發更有效的抗癌藥物。

3.3 抗白內障和青光眼

小檗胺具有親脂性，其鹽類易溶于水，容易透過角膜[75]。何浩等[75]研究表明，不同濃度小檗胺滴眼劑均可預防白內障和/或延緩白內障的發展速度，且效果呈劑量依賴性。此外，何浩等[76]發現在白內障出現早期，小檗胺可推遲晶狀體空泡出現時間，具有對抗誘發鏈脲佐菌素引起的大鼠糖尿病性實驗性白內障模型晚期晶狀體混濁出現的功能。

小檗胺是一種鈣調素拮抗劑[77]，能明顯抑制多種細胞的Ca2+通道活性，對Ca2+的拮抗作用類似維拉帕米[78]。曾鳳等[13]研究發現，小檗胺對視網膜缺血-再灌注損傷具有保護作用，可能通過抑制Ca2+內流而保護視網膜細胞，并呈濃度依賴性。小檗胺作為青光眼視神經保護藥物之一已應用于臨床。

3.4 免疫調節

近年研究發現，小檗胺可阻斷CD28 共刺激信號通路，抑制T淋巴細胞活化[79-80]。劉新等[81]選擇了自然殺傷細胞（NK）活性和白細胞介素-1（IL-1）產生能力等指標進行實驗驗證，結果顯示小檗胺對細胞毒性T 淋巴細胞有抑制作用，可增強正常BALB/c 小鼠NK 活性，并通過誘導自身產生IL-1 免疫應答因子，進而達到免疫調節作用。羅崇念等[82]通過體內、體外實驗研究表明，小檗胺對細胞毒性T 淋巴細胞有抑制作用。但目前有關其免疫功能機制的研究甚少，有待更深入的探究。

3.5 抗糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病最重要的并發癥之一，已成為終末期腎病的主要病因。石磊等[35]研究發現，小檗胺顯著減弱脂多糖對糖尿病腎病大鼠腎臟功能、凋亡率及相關蛋白表達、血清炎性細胞因子及炎癥通路蛋白表達的調節作用，能有效緩解糖尿病腎病大鼠腎損傷和炎癥反應，其機制與抑制NF-κB 炎癥信號通路活化關系密切，可為慢性炎癥性疾病的治療提供參考。

3.6 抗心肌纖維化

Xu等[83]研究發現，小檗胺破壞了人胚胎眼Tenon's 囊成纖維細胞（HFTF）的正常形態，并以劑量依賴性的方式抑制了細胞生長、增殖和遷移，說明小檗胺可能作為小梁切除術后的抗纖維化藥物。馬文帥等[84]研究表明，給予小檗胺處理后，可顯著降低小鼠的心肌纖維化進展，表明小檗胺具有顯著的抗小鼠心肌肥厚的效應，能夠有效改善小鼠心臟功能惡化并抑制心肌肥厚的發展。然而，小檗胺發揮上述保護作用的潛在信號通路還沒有完全闡明，因此需要更深入的機制研究，從而為心肌肥厚的防治提供更好的策略。

3.7 其他作用

Sharma等[85]研究發現，小檗胺可減輕高脂肪飲食（HFD）大鼠體質量和肝臟指數的增加，顯著減輕硫代巴比妥酸反應物水平升高的氧化損傷，抑制三酰甘油和膽固醇的合成。其中對肝臟脂質代謝紊亂的保護是通過調節沉默調節蛋白1/肝激酶B1/AMP 活化蛋白激酶（SIRT1/LKB1/AMPK）途徑實現的。Liu等[86]研究了小檗胺對乙醇誘導的小鼠肝損傷的影響及其潛在機制，結果顯示，小檗胺對酒精性肝病（ALD）存在保護作用，可能是通過調節NF-κB、STAT3 和細胞外調節蛋白激酶（ERK）通路失活相關的機制實現的。句海松等[87]通過比色法測定丙二醛（MDA）研究小檗胺抗脂質過氧化作用，結果發現11～100 μmol·L-1和0.2～0.6 mmol·L-1小檗胺溶液分別對堿性二甲基亞砜和黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統產生的超氧陰離子自由基有明顯的清除作用。付強等[88]研究發現，小檗胺對牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）體外復制有明顯抑制效果。Hudson等[89]研究發現，小檗胺可以預防氨基糖苷類藥物引起的聽力損失，其類似物可用于進一步探究氨基糖苷誘導聽力損失的病理機制，并且可以作為開發耳科保護藥物的先導化合物。王翼[90]發現小檗胺有良好的新型冠狀病毒包膜蛋白2-E 通道抑制活性，能夠抑制病毒在細胞中的復制。

4 結語

小檗胺主要分布于小檗科小檗屬植物中。在中國，小檗屬約有250種植物[91]，其中大部分藥用植物含有小檗胺[92]。在形態學特征方面，小檗屬植物具有枝無毛或被絨毛；通常具刺；單葉互生，著生于側生的短枝上，通常具葉柄，葉片與葉柄連接處常有關節；花黃色，單生、簇生或排列成總狀花序的特征[28,93]。傳統療效方面，小檗屬植物大多具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，其中包括作為中藥三顆針的基原植物少齒小檗、置疑小檗、鮮黃小檗、堆花小檗、短柄小檗、細葉小檗、黑果小檗、匙葉小檗等，以及作為中藥黃蘆木或者蒙古族藥陶木-希日-毛都的基原植物黃蘆木。現代藥理學研究發現，小檗胺主要通過阻斷鈣、鉀、鈉離子通道，抑制負性頻率和負性傳導，提高心肌舒張期興奮閾值，延長心肌有效不應期起到抗心律失常的作用；小檗胺同樣可以有效緩解糖尿病腎病大鼠腎損傷和炎癥反應，機制與抑制NF-κB 炎癥信號通路活化關系密切；小檗胺還可通過調控Akt 和NF-κB 信號通路從而抑制高轉移性乳腺癌細胞的生長、侵襲和轉移能力；并且對細胞毒性T 淋巴細胞有抑制作用；小檗胺對肝臟脂質代謝紊亂的保護是通過調節SIRT1/LKB1/AMPK 途徑實現的。這些因素可能均與小檗胺清熱燥濕、瀉火解毒的傳統功效相互關聯。另外，西伯利亞小檗（刺葉小檗）明目的傳統功效可能與小檗胺作為鈣調素拮抗劑抑制多種細胞的Ca2+通道活性，從而達到眼部保護的作用相互關聯。本文總結了文獻資料明確記載的11 種小檗科小檗屬含小檗胺藥用植物，通過對植物親緣關系-化學成分-療效（藥理活性及傳統療效）之間關聯性[94]的分析，對小檗屬親緣學關系進行初步的探索。此外，研究發現小檗胺在不同地區、不同采收時期的小檗屬植物中及同一植物的不同部位中分布均存在差異，但小檗屬植物中小檗胺含量普遍較高[11,95-96]。據此，在提取小檗胺時，小檗屬藥用植物間可以進行相互替換。小檗屬藥用植物親緣學關系得到進一步證實。

目前野生藥用資源的蘊藏量不容樂觀，因此厘清藥用植物之間的親緣關系尤為重要，通過植物之間的親緣學的研究，達到擴大藥用植物種類、充分利用藥用植物資源的目的，為藥材合理開發利用提供科學依據。本文所收集到含小檗胺成分的其他科屬植物的種數較少，因此無法準確說明科或者屬之間的親緣關系，今后的研究中應豐富對不同科屬、非大宗藥材等的研究。