腦血管病醫療質量改進關鍵技術與體系的建立和應用
——2020年度國家科學技術進步獎二等獎

李子孝 趙性泉 王擁軍

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心 國家神經系統疾病臨床醫學研究中心，北京100050)

腦血管病已成為我國居民死亡和成人致殘的首位病因，且復發率高，主要原因是缺乏臨床診療的精準技術、技術轉化的有效途徑不清、轉化應用的適宜平臺不明，核心問題是缺乏一套能使“適宜技術經有效途徑給予適宜患者”的腦血管病醫療質量改進的關鍵技術和體系。在人口老齡化和疾病負擔日益加劇的中國，腦血管病已成為阻礙社會經濟發展的重大公共衛生問題。為攻克腦血管病共性和關鍵性技術難題，王擁軍教授項目組(以下簡稱項目組)在國家科技重大專項等25項國家和省部級課題的支持下，依托唯一的“國家神經系統疾病臨床醫學研究中心”，歷時18年，研發了腦血管病精準治療技術，創立了適宜技術有效轉化途徑，創建了轉化應用醫療管理平臺，建成了國家腦血管病醫療質量改進體系，為降低腦血管病復發率、致殘率和病死率提供了有效途徑。主要科技創新如下。

1 研究內容

1.1 研發了一整套基于影像特征、生物標志物和基因新指標的腦血管病精準治療技術，使腦血管病復發率相對下降37%～73%，研究成果成為美國指南最高級別ⅠA推薦的重要依據

項目組既往通過大樣本隨機對照研究[1]已經證實，采用阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療技術可使腦血管病群體復發風險相對降低32%，而不增加出血風險，該項成果已被2014年的美國指南[2]作為ⅡB級證據采納。但在臨床實踐中，盡管采用了上述治療技術，仍有部分患者復發、致殘或致死，如何準確識別此類患者并研發精準的治療技術成為項目組面臨的重大科學難題。

為此，項目組進行了深入探索，發現伴有顱內多發梗死病灶影像特征的患者臨床復發風險最高，若同時伴有顱內動脈狹窄，則多發病灶患者復發風險將增加4.8倍，基于此，項目組研發了與影像特征相結合的氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療方案，使多發梗死病灶患者復發風險相對降低50%[3-4]。項目組還發現血中性粒細胞和超敏C反應蛋白等生物標志物水平升高會顯著增加患者復發風險，特別是超敏C反應蛋白升高(>3 mg/L)的患者復發風險將增加46%[5-6]；若同時伴有顱內動脈狹窄則復發風險更高，將此類患者超敏C反應蛋白維持在正常水平時應用雙聯抗血小板治療可使復發風險相對降低達73%[6]。上述成果連續發表在JAMANeurology(IF=12.3)1篇、Neurology(IF=8.2)4篇文章。

項目組發現抗血小板藥物氯吡格雷吸收的關鍵基因ABCB1，只有在表型為154TT和3435CC的患者，使用氯吡格雷聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療時才能使復發風險相對降低53%，而非此基因型的患者，即便使用該治療方案，其預防復發的效果仍較差[7]，結果發表在JAMANeurology，同期述評認為該研究是“向精準治療邁進的重要一步”[8]。而氯吡格雷代謝關鍵基因CYP2C19表型同樣影響藥物療效，若該基因表型為正常代謝型(即不攜帶功能缺失等位基因)，使用上述雙聯抗血小板治療可使復發風險相對降低49%[9]；但若患者攜帶了功能缺失等位基因，則攜帶數量越少，應用雙聯抗血小板治療預防復發越好[10]，甚至高危狀態(即ESRS評分≥3分)時也能使復發風險相對降低37%[11]，成果分別發表在JAMA、Circulation(IF=23.1)和AnnualNeurology(IF=9.5)，被NatureReviewsNeurology評為“腦血管病領域2016年度五大進展之一”[12]，被Circulation同期述評為“證實了CYP2C19基因多態性在氯吡格雷預防腦血管病復發中的關鍵性作用”[13]。上述成果被美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)(2017)引用，成為其“黑框警告”——“對氯吡格雷的使用應嚴格遵循患者CYP2C19基因表型”的核心支持數據。基于此成果開發的快速基因檢測技術已實現產業轉化。

上述精準治療技術可使腦血管病復發率顯著下降，但并非所有患者基因表型均滿足治療條件，特別是在我國人群中有超過半數的患者存在“氯吡格雷抵抗”[9]，如何針對此類患者精準預防復發，成為項目組面臨的又一科學難題。為此，項目組深入研究，通過“繞行CYP2C19基因代謝通路”的方法，從眾多藥物中篩選出了可能對亞裔人種安全有效的氯吡格雷替代藥物——替格瑞洛。為證實該藥物的有效性，項目組設計、實施了“替格瑞洛對比氯吡格雷在急性腦血管事件中血小板反應性的療效研究”，這是一項多中心、隨機、開放標簽、盲法終點、平行對照的探索性臨床研究，在全國26家分中心共入組675例患者，比較了在發病24 h內啟動替格瑞洛聯合阿司匹林(n=336例)與氯吡格雷聯合阿司匹林(n=339例)連續21 d治療急性腦血管病的安全性與有效性。結果證明替格瑞洛比氯吡格雷預防復發更有優勢，特別是在“氯吡格雷抵抗”的患者中，這一發現被以原創論著的形式發表在BMJ[14]，為該類患者預防復發提供了基于基因的精準治療技術。

上述系列高循證級別成果為2019年美國腦血管病指南將氯吡格雷聯合阿司匹林預防復發的治療技術提升為ⅠA級的最高級別推薦提供了重要依據[15]。項目組因此受邀為BMJ雜志撰寫抗血小板治療的專題述評[16]。

1.2 創立了以精準治療等適宜技術規范化應用為核心的醫療質量改進轉化技術體系，經循證研究證實該體系可使腦血管病1年復發率相對下降28%，致殘率相對下降26%，找到了醫療技術向臨床轉化的有效途徑，被國家衛生健康委員會(以下簡稱國家衛健委)作為腦血管病醫療質量改進的國家行政規范向全國發布

盡管上述精準治療技術的研發使腦血管病患者復發率顯著下降，但在臨床實踐中，從研發的適宜技術到臨床應用之間還存在巨大鴻溝，如何彌合鴻溝，加速適宜技術向臨床轉化，從而更好地降低復發率、致殘率和病死率，成為亟待解決的重大臨床難題。為此，項目組首先從可能影響患者復發、致殘和死亡結局的關鍵技術著手，在全國132家醫院開展了針對21 902例腦血管病患者的國家卒中登記(China National Stroke Registry，CNSR)研究，并進行了長達1年的隨訪，結果顯示抗血小板藥物的精準治療等12項治療技術顯著影響患者臨床復發和死亡，提升上述治療技術的執行率可帶來臨床結局的顯著改善，成果發表在Stroke(IF=6.2)等雜志[17-19]，找到了亟待向臨床轉化應用的適宜技術。

如何保障這些適宜技術及時、高效地向臨床轉化是降低腦血管病復發率、致殘率和病死率的又一關鍵技術難題。為解決這一難題，項目組結合臨床經驗開展了系統研究，創立了一套集規范化臨床路徑、標準化操作手冊、專業化質量監督和信息化數據反饋于一體的腦血管病醫療質量改進轉化技術體系。為證實該技術體系的科學性，項目組設計了一項整群隨機對照研究，在全國隨機抽選40家醫院，其中20家醫院被分配到干預組，20家醫院被分配到對照組，共計納入4 800例患者。進入干預組的每一家醫院被作為一個獨立整體執行腦血管病醫療質量改進轉化技術體系的干預，重點對影響患者結局的適宜技術執行過程實施監督和改進，記錄在干預期內進入到該醫院治療的腦血管病患者并跟蹤隨訪至1年。對照組醫院不接受上述任何干預，只記錄患者診療過程和結局的自然信息。

研究表明，相比未實行干預的對照組醫院，實行了醫療質量改進轉化技術體系干預的醫院腦血管病群體1年復發率相對下降28%，致殘率相對下降26%[20]。該研究在不增加新的診療技術和額外花費的情況下，僅通過對醫療行為的系統干預，就能夠使臨床結局顯著改善，找到了適宜技術向臨床轉化的有效途徑。研究成果發表在JAMA，這是該國際醫學雜志發表的腦血管病醫療質量改進領域首個大型隨機對照研究，同期述評認為本研究是“基于循證證據的醫療質量改進成就的最佳代表”，“架起指南與臨床實踐的橋梁”[21]，被LancetNeurology(IF=28.8)、BMJ等雜志廣泛引用，因其所提供的高級別循證證據，該項目研發的“持續質量改進”技術被寫入《中國腦血管病臨床管理指南》。按照我國腦血管病流行病學數據測算，上述成果在全國推廣每年減少患者復發約32萬例，節約直接住院花費約64億元人民幣，取得了顯著的經濟效益和社會效益。項目組也因此受邀為BMJ撰寫《中國腦血管病負擔與應對策略》的專題述評[22]。上述適宜技術和改進轉化技術體系被國家衛健委采納，并被作為腦血管病醫療質量改進的國家行政規范向全國發布。

1.3 創建了集卒中單元-卒中中心組織化管理模式、國家-省級-市縣層級化質控架構、國家數據庫和信息化平臺于一體的腦血管病醫療質量改進體系，使我國腦血管病醫療質量指標規范執行率相對提高21%

腦血管病醫療質量改進轉化技術體系的創立架起了適宜技術向臨床轉化應用的橋梁，但如何讓這些技術的臨床應用合理、規范、可持續評價與反饋，成為亟待解決的重大問題。

針對此問題，項目組深入研究了疾病管理方法，率先引進了國際證實最有效的腦血管病組織化管理模式——卒中單元，建立中國首個腦血管病標準化病房，通過多學科組織化管理的形式規范、高效地整合應用多項臨床技術，經循證研究證實在不增加醫療負擔的情況下，卒中單元相比普通病房可使患者并發癥發生率相對降低53.8%，住院病死率相對降低39%。研究成果發表在《中華醫學雜志(英文版)》[23]，被LancetNeurology等雜志廣泛引用，該模式被衛生部(現國家衛健委)采納并作為“十年百項”工程在全國范圍推廣應用。卒中單元還被作為最高級別推薦寫入《中國腦血管病臨床管理指南》，改變了中國腦血管病臨床實踐和疾病管理模式。為推動適宜技術體系的規范化應用，項目組在全國率先開展系統化“卒中中心”建設，發布首個《中國卒中中心建設指南》，編寫首部專著《卒中中心手冊》，并通過規范化診療技術培訓、標準化院內流程改進和系統化院際上下轉診等一系列改進方法切實推動卒中中心建設，累計建設各級卒中中心2 497家，提升了各級卒中中心腦血管病急救診療能力。“卒中中心”已被國家衛生和計劃生育委員會(以下簡稱衛計委，現國家衛健委)確立為全國心腦血管病急救體系建設的兩大核心內容之一，還被作為最高級別推薦寫入《中國腦血管病臨床管理指南》，成為適宜技術規范化應用的重要平臺。成果獲國家實用新型專利1項，軟件著作權1項。

為監測適宜技術應用狀況并持續反饋醫療服務質量，項目組每5年一次對全國代表性醫療機構進行大規模登記研究以明確我國腦血管病適宜技術應用狀況和醫療服務質量隨時間的變化趨勢，至今已連續開展3次，建成了基于全國447家醫療機構、62 086例腦血管病住院患者的國家數據庫，為腦血管病醫療服務衛生政策的制定提供了重要的數據支撐。

以上述國家數據庫建設為基礎，項目組建立了唯一覆蓋全國所有省份的國家-省級-市縣腦血管病三級質量控制體系，通過層級化架構的設置和醫療信息的互聯互通實現了實時動態監測和反饋成員單位的醫療服務質量，構建了國家腦血管病信息化平臺，匯集了總量超過150萬的腦血管病大數據，建成了規范、完備的數據管理與共享機制，通過該機制已支撐全國48項研究的開展。該平臺獲得軟件著作權4項。

項目組通過卒中單元-卒中中心組織化管理模式、國家-省級-市縣層級化質控架構、國家數據庫和信息化平臺的系統建設，創建了國家腦血管病醫療質量改進體系，覆蓋了全國2 497家醫院，在此基礎上推動適宜診療技術通過有效途徑向臨床的轉化應用。截至2019年12月31日已累計有125.96萬例腦血管病患者從中獲益，使我國腦血管病醫療質量指標規范執行率相對提高21%。該體系已連續5年為《國家醫療服務與質量安全報告》的發布提供核心數據支撐。鑒于此，衛生部(現國家衛健委)委托項目組成立唯一的國家腦血管病醫療質量控制中心(2018年被國家衛健委升級為國家神經系統疾病醫療質量控制中心)，領導全國開展腦血管病醫療質量控制工作。該項目組已連續三年在全國所有34個疾病和專科領域的國家級質控中心年度評審中獲得第一名。

該項目發表SCI文章108篇，總IF 759.9分，平均7.0分，單篇他引最高202次；主筆國家衛健委唯一的腦血管病醫療質量控制標準和3項行業指南，主編專著19部；應邀做國際大會報告18次，主辦國際腦血管病會議21場。成果獲批實用新型專利1項和軟件著作權5項，累計轉化經費1.05億元人民幣。研究成果成為中美等多國腦血管病指南更新和醫療機構臨床實踐的重要依據。在全國建立以省級醫院為核心的推廣醫院2 497家，累計培訓專業骨干8萬余人次，為降低我國腦血管病復發率、致殘率和病死率提供了重大的科技支撐。

2 研究項目的第三方評價

2.1 國際評價

項目組針對氯吡格雷聯合阿司匹林精準治療技術的相關成果被2019年美國心臟學會/美國卒中學會(AHA/ASA)的《急性缺血性卒中早期管理指南》采納，并成為將氯吡格雷聯合阿司匹林治療技術提升為最高級別ⅠA推薦的重要依據[15]。

項目組在生物標志物方面的精準治療研究成果，被Neurology雜志以封面文章發表，被動脈粥樣硬化與卒中生物標志物研究權威專家Antonino Tuttolomondo教授同期述評為“證實了在顱內動脈狹窄患者中炎癥反應影響抗血小板藥物的療效”，為此類患者的精準治療提供了“新工具”[24]。

項目組在氯吡格雷吸收關鍵基因方面的研究成果，被耶魯大學醫學院Benjamin P.George教授在JAMANeurology同期述評為“該研究開辟了一條‘基于基因信息精準治療’的道路，令人振奮”，是“向精準治療邁進的重要一步”[8]。

項目組在氯吡格雷代謝關鍵基因方面的研究成果，被NatureReviewsNeurology評為“國際腦血管病領域2016年度五大進展之一”[12]；被國際抗血小板藥物基因組學研究奠基人Tabassome Simon教授在Circulation同期述評為“證實了CYP2C19基因多態性在氯吡格雷預防腦血管病復發中的關鍵性作用”，“是時候開始進行基于CYP2C19基因表型的個體化精準治療了”[13]。

研究成果成為美國FDA(2017)公布的“黑框警告”——“對氯吡格雷的使用應嚴格遵循患者CYP2C19基因表型”的重要支持數據。

項目組創立的醫療質量改進轉化技術體系被加拿大卡爾加里大學的Michael D.Hill教授在JAMA雜志同期述評為“基于循證證據的醫療質量改進成就的最佳代表”，“架起指南與臨床實踐的橋梁”[21]。

2.2 行業學會認可、政府采納

項目組所倡導的“卒中中心”被國家衛計委(現國家衛健委)確立為全國心腦血管病急救體系建設的兩大核心內容之一。

項目組創立的醫療質量改進轉化技術體系被作為一項技術寫入中國卒中學會發布的《中國腦血管病臨床管理指南》。

項目組率先引進并建立的“卒中單元”和“卒中中心”管理模式被作為最高級別推薦寫入《中國腦血管病臨床管理指南》。

項目組創立的腦血管病適宜診療技術和醫療質量改進轉化技術體系被國家衛健委采納，并被作為腦血管病醫療質量改進的國家行政規范向全國發布。

項目組率先引進并建立的“卒中單元”被衛生部采納并作為“十年百項”工程在全國范圍推廣應用。

2.3 科學技術成果鑒定

結題驗收報告：根據研究成果所來源的“十二五”國家科技支撐計劃課題驗收專家組的評審結果，在所有14項腦血管病相關課題的綜合評審中，本課題排名第一。

成果驗收證明：項目組所在單位因承擔研究成果所來源的“十二五”科技部重大新藥創制科技重大專項而被科技部評定為第一批優秀課題承擔單位。

項目組所開展的醫療質量改進體系建設相關工作在國家衛健委組織的全國所有國家級質控中心年度評審中已連續三年獲得第一名。

2.4 文獻收錄與被引用檢索證明

根據中國醫學科學院醫學信息研究所的檢索結果(2019-12-28)：本項目發表的108篇文獻被SCI收錄，被引用778次，其中他引631次，單篇他引最高達202次。

3 研究項目的經濟效益和社會效益

3.1 項目整體成果所帶來的經濟效益

項目組所在單位近3年應用該項目技術所取得的經濟效益情況：研究成果整體轉化合同金額為1.05億元人民幣。

研究成果“腦血管病醫療質量改進轉化技術體系”，在不增加新的診療技術和額外花費的情況下，通過對醫療行為的系統干預，就能夠使臨床結局顯著改善，成為基于循證證據的醫療質量改進成就的最佳代表，被寫入《中國腦血管病臨床管理指南》。按照我國腦血管病流行病學數據測算，估算每年可減少患者復發32萬例，節約住院花費64億元人民幣。具體測算依據如下，每年減少的復發病例：按照該項目組完成的2013年全國代表性抽樣的腦血管病流行病學調查結果，顯示我國卒中年齡標化的患病率為1 114.8/10萬人，第六次全國人口普查顯示全國總人口為1 337 376 754人。據此計算，卒中患病人群為1 114.8×13 373.8人×70%(缺血腦血管病比例)×3.1%(該項研究每年可減少的絕對復發比例)=32萬人。估算的每年節省住院費用約32萬人×2萬/人次(平均治療花費)≈64億。

3.2 項目整體成果所帶來的社會效益

腦血管病基于藥物基因組學的精準治療研究成果一經公布，即引起國際社會廣泛關注和認可，主要精準研究成果被美國FDA(2017)引用，成為其“黑框警告”——“對氯吡格雷的使用應嚴格遵循患者CYP2C19基因表型”的核心支持數據，該成果指導了氯吡格雷基于基因表型的臨床使用，不僅使國內腦血管病患者受益，也使美國更多腦血管病患者的臨床治療更為科學和精準，預防臨床復發效果更好。

該項目組因研究成果突出，兩度受邀為BMJ雜志撰寫專題述評，相關內容也成為英國等國家腦血管病診療技術提升和醫療質量改進的重要參考，有望在更廣的國際范圍內使更多患者獲益。

基于該項目研究成果，項目組主筆1套國家衛健委腦血管病相關病種和技術的醫療質量控制標準(腦梗死、腦血管造影術、頸動脈支架植入術)、3部中國卒中學會《中國腦血管病管理指南》等行業指南。本成果還被納入國家衛計委(現國家衛健委)急性心腦血管疾病醫療救治能力建設，促進成果在全國各級醫療機構推廣，使臨床診療行為更加規范，更多患者從中受益。

卒中單元的研究成果被衛生部(現國家衛健委)采納并作為“十年百項”工程在全國范圍推廣應用，被作為最高級別推薦寫入我國腦血管病臨床管理指南，改變了中國腦血管病臨床實踐和疾病管理模式。

卒中中心的研究成果，被國家衛計委(現國家衛健委)確立為全國心腦血管病急救體系建設的兩大核心內容之一，該項目組還通過編寫《卒中中心手冊》、制訂《中國卒中中心建設指南》，推動我國卒中中心建設在全國各地快速有序開展。“卒中中心”這一重要的腦血管病診療和管理模式已被各級醫療機構廣泛接受，并被作為最高級別推薦寫入《中國腦血管病臨床管理指南》。目前已在全國2 497家二級和三級醫療機構(占2017年全國8 116家二級和三級公立醫院總數的30.8%)開展卒中中心建設和腦血管病醫療質量改進工作，截至2019年12月31日，累計已有125.96萬例腦血管病患者從中獲益，改變了中國腦血管病臨床實踐和醫院疾病管理模式。

人才培養方面，該項目組所在團隊獲得首批科技部“重點領域優秀創新團隊”，培養北京學者1名、科技部“萬人計劃”科技創新領軍人才2名、國家杰出青年科學基金獲得者1名、國家百千萬工程項目2名、青年長江學者1名、國家優秀青年科學基金獲得者1名；培養研究生210名，進修醫師1 720名，培訓腦血管病專業骨干8萬余人次，促進我國腦血管病學科建設和人才隊伍的培養，提高了我國腦血管病防治總體水平。

項目組研究成果為國家應對腦血管病的疾病負擔和改善患者預后提供了科學的技術和體系支撐。根據《國家醫療服務與質量安全報告》等數據顯示，我國腦血管病1年復發率已從17.7%降至6.7%，住院病死率從4.1%降至1.1%。