兒童肺動脈高壓治療進展

李強強，顧虹

首都醫科大學附屬北京安貞醫院小兒心臟中心，北京100029

兒童動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類嚴重影響心肺功能、高度惡性的致死性疾病。在過去的20 余年間，隨著靶向治療的開展，兒童PAH 患者的預后獲得了前所未有的改善。新的適用于兒童患者的治療方案和研究證據為兒童PAH 的治療帶來了希望。本文總結了兒童PAH 的特點并介紹了其治療的最新進展，以期為提高廣大醫師對兒童PAH 的認識提供參考。

1 兒童肺動脈高壓概述

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）指肺動脈壓力增高，并可導致患者出現右心衰竭等一系列病理生理改變的一大類臨床疾病。參考2015年歐洲心臟病學會（ESC）和呼吸學會（ERS）關于PH 的定義［1］，將心導管測得的肺動脈平均壓＞25mmHg 作為PH 血流動力學的診斷標準；對正常人群肺動脈壓力的調查研究結果為正常成人肺動脈壓力為（14±3）mmHg，上限為20mmHg。2018 年，第六屆世界肺動脈高壓大會專家［2］認為需要將PH 的診斷標準變更為肺動脈平均壓＞20mmHg。在2019 年發布的歐洲兒童肺血管病網絡專家共識［3-4］中，提示將＞3 個月齡兒童在海平面水平心導管測得的肺動脈平均壓＞20mmHg 作為PH 的診斷標準。根據臨床表現、病理特征、血流動力學特點和治療策略的不同，PH 分為5 大類：PAH、左心疾病所致PH、肺部疾病和/或低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH 和/或其他肺動脈阻塞性病變所致PH、未明和/或多因素所致PH［5］。

PAH 是指肺動脈（主要是肺小動脈）病變所引起的肺血管阻力和肺動脈壓力升高，而肺毛細血管楔壓正常，因此PAH 血流動力學定義在肺動脈平均壓＞20mmHg 的基礎上增加肺毛細血管楔壓≤15mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3Wood 單位（WU）來明確毛細血管前的肺血管病變特征。考慮到兒童的特殊性，即兒童的心輸出量與成人的不可比性，采用體表面積校正后的肺血管阻力指數（pulmonary vascular resistance index，PVRI）來衡量肺血管疾病的嚴重程度，即PVRI≥3WU×m2。此外，正常兒童出生后肺動脈壓力有逐漸下降的過程。在出生后的前3 個月，小部分正常兒童肺動脈壓力可能仍高于設定值，因此，以上血流動力學標準僅適于＞3 個月齡的兒童。對于新生兒持續性肺動脈高壓和其他原因導致的新生兒或小嬰兒的病理性PH，需要結合臨床癥狀和卵圓孔/動脈導管水平的分流情況做出診斷。

我國少有兒童PH 的流行病學及注冊登記研究，結合其他國家的調查資料及我國一些單中心研究報告，我國兒童PAH 中先天性心臟病和特發性/遺傳性PAH 占大部分，其余如門脈高壓相關PAH 和結締組織病相關PAH、化療藥等導致的PAH 也有發生，需引起警惕。本文所述的治療方案主要針對肺小動脈病變導致的PAH［4，6］。需要注意的是，由于認識不足或正確診斷率低，其他類型包括肺部疾病、低氧導致的PH、左心疾病相關PH、肺動脈梗阻、遺傳代謝性疾病等，少見病因導致的PH 等疾病在兒童PH 人群中的占比可能被低估。因此，在病因診斷時需要考慮以上情況，此類疾病治療主要針對原發疾病。

根據北京安貞醫院單中心的調查研究，兒童特發性PAH 的5 年生存率僅為37.8%，明顯低于西方發達國家（60%以上5 年生存率）［7］。分析其主要原因是國內普遍對兒童PAH 認識不足、診斷時間明顯延遲、治療欠規范、PAH 靶向治療不夠充分等。

2 兒童PAH 的藥物治療

兒童PAH 的藥物治療包括一般的支持治療（常規治療）和PAH 相關治療（鈣通道阻滯劑及PAH靶向治療等）。

2.1 常規治療

兒童PAH 患者的右心功能可能高度依賴前負荷。對于右心容量超負荷者，如面部及四肢水腫、多漿膜腔積液的PAH 患兒，積極的利尿治療可以減輕右心前負荷，有利于延緩右心衰竭。由于過度利尿或過于嚴格控制入液量均可能影響心輸出量，在治療過程中需要注意監測血壓。其次，應警惕電解質紊亂的發生，密切監測電解質，及時糾正電解質紊亂。兒童常用的利尿劑有氫氯噻嗪和呋塞米，通常聯合口服螺內酯。嚴重右心衰竭患者口服藥物效果欠佳，需靜脈應用利尿劑。PAH 患者通常合并心室泵血功能不足，盡管目前尚無充足依據，但相關研究提示地高辛等洋地黃類藥物可能有助于改善心肌收縮力，利于右心衰竭的治療［8］。吸氧可以改善低氧患者缺氧癥狀。氧氣是肺血管擴張劑，短期氧氣吸入可以降低肺動脈壓力，改善心輸出量。此外也有長期吸氧后患兒臨床癥狀改善的報道［9］。在兒童中長期應用抗凝劑的研究較少，需權衡抗凝治療的利弊，對于出血風險較高者要慎用。《中國肺動脈高壓診斷與治療指南》（2021 版）［5］不推薦PAH患者應用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類或伊伐布雷定等藥物（除非合并左心疾病，如高血壓、冠心病等）。

2.2 鈣通道阻滯劑

與成人類似，鈣通道阻滯劑的應用要根據患者急性肺血管擴張試驗的結果而定，只有陽性患者才能從鈣通道阻滯劑治療中獲益。兒童急性肺血管擴張試驗陽性的判斷推薦采用Sitbon 標準，即心排量未下降的情況下，平均肺動脈壓力下降至少10mmHg，且絕對值低于40mmHg［10］。雖然兒童患者陽性率高于成人患者，但仍需每年定期進行心導管檢查，以保證肺血管擴張試驗的持續陽性。通常由于疾病進展，大部分兒童在數年后會由陽性轉變為陰性，此時需用靶向藥物來控制疾病進展［8］。另外，鈣通道阻滯劑不宜用于先天性心臟病相關PAH 患者。

2.3 靶向治療

基于PAH 病理生理學和分子生物學發病機制，其治療主要基于3 條途徑，即一氧化氮途徑、內皮素途徑和前列環素途徑［11］，根據這些途徑中的不同靶點，PAH 靶向治療藥物特異性擴張肺小動脈，從而改善PAH 患者的臨床癥狀和遠期預后。口服西地那非是兒童PAH 治療中應用最多的磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑，我國在2020 年批準了西地那非（枸櫞酸西地那非片，規格20mg）的PAH 適應癥，用于治療成人PAH。實際臨床中，西地那非也廣泛用于兒童PAH 患者，歐洲藥品管理局（EMA）于2011 年批準西地那非用于治療1～17 歲兒童 PAH患者［12］。

西地那非通常用于先天性心臟病修補術后PAH的治療，以及停用一氧化氮后的替代治療。新生兒持續性PAH 中，西地那非也有不可替代的作用［13］。由于高劑量西地那非在兒童中的不良事件，美國FDA 曾于2012 年發出對兒童PAH 應用西地那非的風險警告［14］。而作為無法替代的兒童PAH治療藥物，其實際臨床應用并沒有受到影響，后續研究也證實了患兒使用西地那非1mg/kg，tid的安全性和有效性［15］。因此，目前西地那非治療兒童PAH 的推薦劑量為口服0.5～1mg/kg，tid；對于體重＞20kg 的兒童采用20mg/次，tid。西地那非常見的不良反應包括頭痛、躁動和潮紅，少見視力異常，小部分兒童會出現勃起情況。另一類磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑為他達拉非，在兒童患者中的應用研究也有報道［16-17］，但總體來說臨床應用經驗并不多。

吸入一氧化氮常用于重癥PAH 患者的短期治療，其在美國已經被批準用于新生兒持續性PAH，也是先天性心臟病術后PAH 常用的治療手段，是經典的肺血管擴張劑［18］。鑒于其代謝產物的不良反應以及需要專門設備及管道，吸入一氧化氮通常僅限于監護室應用。

內皮素受體拮抗劑波生坦（波生坦分散片）是我國唯一獲批兒童適應癥的PAH 靶向治療藥物，在兒童PAH 治療中起著關鍵作用，其前期研究為治療兒童PAH 提供了更加扎實的依據［19-20］。新型內皮素受體拮抗劑馬昔騰坦在兒童PAH 的初步研究中提示安全有效，可改善患兒的運動能力和血流動力學指標［21］。目前，馬昔騰坦在兒童中的國際多中心臨床藥物研究正在進行中，期待出現新的研究證據。

靜脈用前列環素類似物在兒童PAH 治療中發揮了重要作用。依前列醇是世界上第1 個用于臨床的前列環素類似物。該藥半衰期短，需通過中心靜脈置管和微注射泵連續靜脈輸注。研究顯示［22-23］，依前列醇可有效改善兒童PAH 患者的臨床癥狀、血流動力學、運動能力和患者生存率，目前依前列醇尚未在我國上市。在PAH 靶向治療藥物中，我國目前僅有的靜脈用藥為曲前列尼爾注射液（treprostinil），是重癥PAH 兒童治療方案中常用的靶向藥物［24］。該藥為人工合成前列環素類似物，室溫下相對穩定、不良反應少、使用方便，可以通過皮下或靜脈持續注射，且靜脈注射和皮下注射具有生物等效性。起始劑量通常為1.25～2.5ng/（kg·min），根據患者耐受程度逐漸加量，目標劑量一般為50～80ng/（kg·min）。藥動學呈線性增長，劑量越大血藥濃度越高。常見的藥品不良反應有注射部位疼痛、頭痛、惡心、腹瀉等，通常經過2～5 天的急性期后可逐漸耐受［25］。此外，還有吸入曲前列尼 和口服曲前列尼 制劑，但國內未上市。伊洛前列素是吸入用前列環素類似物，吸入制劑可直接作用于肺部，對體循環血壓影響小，吸入伊洛前列素可用于圍手術期控制先天性心臟病患者的PAH，以及心導管檢查過程中的急性肺血管擴張試驗［26-28］。由于其半衰期較短，需每天用藥6～9 次，致使患者用藥依從性不佳，長期應用受限。

前列環素受體激動劑司來帕格是前列環素途徑的重要口服制劑，通常用于PAH 患者的聯合治療。兒童應用司來帕格的研究較少，其在一些小規模研究中顯示出較好的治療效果［29-30］。該藥的國際多中心臨床研究正在進行中，期待在不遠的將來能為兒童PAH 患者帶來新的用藥選擇。

根據2018 年世界肺動脈高壓大會專家意見［4］，兒童PAH 推薦采用基于風險評估目標導向治療的方法。對于低危患者，建議應用磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑或內皮素受體拮抗劑，或者起始聯合使用內皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑，而風險較高的患者應起始應用靜脈/皮下用前列環素類似物聯合內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑。若在持續足量聯合應用靶向藥物后患者仍處于高風險狀態，則需要考慮為患兒行房間隔造口術、肺動脈-主動脈（Potts）分流術或肺移植術［4］。

迄今為止，靶向藥物的應用僅限于診斷為PAH的患者，原則上在應用靶向藥物治療前需行心導管檢查明確診斷。然而，由于兒童患者通常需要實施全身麻醉，對于紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、B 型鈉尿肽升高且高于500pg/ml 的患兒，右心導管檢查及相關的全身麻醉存在肺動脈高壓危象和死亡的風險［31］。在除外左心疾病相關PAH 的情況下，常規治療無效且無法完善心導管的患者需在監測下給予經驗性治療與靶向藥物治療。用藥期間要密切監測臨床癥狀、胸片、血液化驗、超聲心動圖等；若出現肺水腫或癥狀惡化，需更改治療方案。

3 姑息性手術和肺移植

對于經過充分藥物治療（包括強心利尿藥物+足量聯合靶向藥物）后仍處于高危狀態的PAH 患兒，推薦進行肺移植手術［4］。世界范圍內兒童肺移植術后5 年生存率為50%，10 年生存率為35%，特發性PAH 兒童5 年生存率為64%。近年來，我國兒童肺移植數量趨漸上升，為終末期肺血管病患兒帶來了生存的希望［32］。

自20 世紀90 年代末以來，房間隔造口術開始作為藥物治療無效的PAH 患者的替代性治療手段。對于極度擴張的右心來說，房間隔開窗術后，右向左分流可以緩解右心負荷，同時可以增加左心室前負荷，增加心輸出量。研究顯示［33］該手術可改善重癥PAH 患者的臨床癥狀，但并沒有關于遠期預后的報道。2004 年Blanc 等［34］報道了通過建立左肺動脈到降主動脈的連接以緩解PAH，即Potts 分流術，用于緩解極度增高的肺動脈壓力和右心負荷，起到“泄洪”的作用。同時由于右向左分流導致的低氧血癥僅限于降主動脈的供血范圍，可避免房間隔開窗術后腦部缺氧導致的不良反應。而近年有報道顯示［35］，雖然重癥兒童存在較高的手術風險和圍手術期風險，但是順利通過手術并得以存活的患者，5 年無死亡或肺移植的生存率可達到68%，這與肺移植的生存率相當。2021 年張浩等［36］報道了1 例3 歲特發性重度PAH 患兒接受急診Potts 分流術，為我國重癥PAH 患兒帶來新的治療方法。

4 小結

臨床實踐需要依賴科學、嚴謹的臨床研究和探索。每一個安全有效的藥物都是前期無數科學研究基礎上的開花結果。兒童患者因具有獨特的生理特點和社會屬性，決定了其診斷評估和治療會面臨諸多挑戰，如兒童患者處于不同生長發育過程、具有獨特的藥動學特性等，不易開展隨機對照雙盲臨床研究。兒童患者用藥多受益于成人的臨床研究，但同時兒童患者又不能等同于成人，因此如兒童PAH的臨床研究和實踐等遠遠落后于成人［37］。但隨著經驗的積累，PAH 有效治療手段層出不窮，臨床證據也不斷積累，兒童PAH 的診斷和治療正在逐步正規化，可供選擇的方案也越來越多。PAH 患兒能夠獲得比以往更好的治療和管理，也注定其將會走得更遠，生活得更好。