不同濃度尿激酶在PICC導管堵塞再通中的應用進展

沈國芹，黃建業

（海軍軍醫大學第一附屬醫院，上海 200433）

經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central cartheters，PICC）不僅可以幫助患者減輕反復穿刺的痛苦，還可減少化療藥物、高滲藥物、強酸強堿性藥物等對外周血管的刺激，此技術已廣泛應用于臨床。PICC 的留置時間通常為1 年，部分患者在導管留置期間可能會發生相關并發癥，如導管堵塞[1-2]等。據文獻研究，PICC 堵塞發生率約為21.3%[3]，導管堵塞會影響患者后期治療進程，若處理不當終將導致非計劃拔管等不良事件。臨床中通常采用溶栓技術[4-5]疏通堵塞導管，使導管再通恢復有效使用功能。研究表明，尿激酶是我國目前處理導管堵塞的首選藥物[6]，但其溶栓濃度尚無統一標準。本文通過對尿激酶溶栓優勢，不同濃度尿激酶溶栓成功率、安全性及注意事項進行綜述，以期為提高堵塞PICC 再通率，減少堵塞PICC拔管機率及相關醫療費用提供參考。

1 尿激酶在溶栓治療中的優勢

首先，尿激酶與阿替普酶溶栓效果一致。美國靜脈輸液護理學會（Infusion Nurses Society，INS）在2016版《輸液治療實踐標準》[7]指出，當懷疑中心靜脈通路裝置（central venous access device，CVAD）疑似血栓性堵塞時，建議使用濃度為1 mg/mL 的阿替普酶進行溶栓。最新2021 版《輸液治療實踐標準》[8]中，阿替普酶仍作為導管溶栓首選推薦，其它溶栓劑還包括重組尿激酶、瑞替普酶、替奈普酶等。Mendes 等[9]對PICC 堵塞患者進行溶栓治療時發現，濃度為1 mg/mL的阿替普酶在120 min 內的有效溶栓率高于濃度為5 000 IU/mL的尿激酶的有效溶栓率（74% vs 17%，P＜0.05）。而Kennard 等[10]將濃度為1 mg/mL 的阿替普酶和濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶進行比較，發現二者在對堵塞的血液透析導管進行溶栓時的溶栓成功率、導管留存率、不良事件發生率等方面差異無統計學意義（P＞0.05），提示尿激酶和阿替普酶在導管溶栓中的效果一致。其次，尿激酶相對阿替普酶價格更便宜。國內一支尿激酶注射劑（10 000 IU）價格約為29 元，僅為阿替普酶注射劑（20 mg）價格的1/61。從成本經濟學角度考慮，在保證溶栓效果的同時，使用尿激酶注射劑還能減少患者醫療費用支出。且研究表明，英法等國家也普遍首選尿激酶作為溶栓劑進行堵塞導管溶栓[11]。

2 尿激酶溶栓的適應證和禁忌證

作為第一代主要溶栓藥物之一，尿激酶可直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，使纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，之后纖溶酶降解纖維蛋白原、凝血因子V和凝血因子Ⅷ等，使血栓溶解[12-14]。其主要適用于凝血功能正常且無出血活動傾向及近期未使用尿激酶溶栓治療的患者，用藥期間應加強對患者生命體征、凝血功能的觀察以及注意有無出血傾向等[15]。消化道出血、顱內出血等急性出血性疾病者，凝血系統功能異常者及嚴重肝腎功能障礙者等應在病情改善后遵醫囑使用[15]。

3 尿激酶溶栓方法

尿激酶溶栓常見方法有3 種，包括三通負壓溶栓法、注射器負壓吸引法和經肝素帽注入法。其溶栓原理均是通過形成負壓，使少量尿激酶被吸入PICC 導管內與栓子發生化學作用溶栓[16]。多項研究表明，尿激酶濃度和溶栓方法對堵塞導管再通率和再通時間均有影響，同時也影響患者滿意度和護士操作舒適度[12-13,17-21]。曹芙蓉等[17]比較使用相同濃度尿激酶稀釋液（50 000 IU/mL）的兩種溶栓方法效果，發現三通負壓溶栓法和經肝素帽注入法二者的導管再通率差異不明顯（P＞0.05），但在提高患者舒適度和減少護士工作量方面，經肝素帽注入法優于傳統三通負壓溶栓法。梁玉芬[18]的研究結果發現，與三通負壓溶栓法相比，經肝素帽注入法操作簡單有效，且溶栓期間對患者活動不設限制，能有效提高患者滿意度。國外臨床也常用10 mL 空針抽取1～2 mL 5 000 IU/mL 尿激酶經負壓法注入堵塞導管管腔用于CVAD 溶栓[10]。喬愛珍等[19]將使用注射器負壓吸引法溶栓的患者作為觀察組，使用三通負壓溶栓法溶栓的患者作為對照組，研究結果發現兩組患者堵塞導管再通率差異無統計學意義（96.15% vs 92.32%，P＞0.05），但觀察組導管再通時間優于對照組[（26.88±18.30）min vs（79.52±74.35）min，P＜0.01]，同時其采用自制主觀類比量表對護士感知操作的難度和手的疲勞感進行調查，發現觀察組優于對照組（P＜0.01）。趙連英等[20]比較不同濃度尿激酶和不同溶栓方法對堵塞導管再通的效果，發現使用濃度為10 000 IU/mL 的尿激酶通過注射器負壓吸引法溶栓與使用濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶通過三通負壓溶栓法溶栓相比，前者能有效提高溶栓效果（減少導管再通時間、降低醫療費用）、增強護士操作舒適感（采用喬愛珍等[19]自制主觀類比量表），并且兩組患者血清凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原含量差異比較均無統計學差異（P＞0.05）。王務萍等[21]在采用不同濃度尿激酶聯合三通負壓溶栓法進行溶栓的基礎上，調整尿激酶在堵塞導管內的保留時間，發現濃度為10 000 IU/mL 的尿激酶對疏通完全性血栓堵塞導管的效果優于濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶，且在48 h內尿激酶在堵塞導管內保留4 h再通管一次較2 h再通管一次的堵塞導管再通效果好。

4 尿激酶溶栓效果

4.1 尿激酶溶栓成功率目前，臨床對于使用尿激酶進行堵塞導管溶栓的濃度尚無統一標準。美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南[22]指出，使用濃度為5 000 IU/mL 的尿激酶處理血透導管血栓性導管失功（導管失功定義為通過血管通路裝置進行輸注和抽血的能力喪失，是導致非計劃性導管拔除的重要原因[16]）的有效率達70%～90%。《中國血液透析用血管通路專家共識（第2版）》[23]中建議：對形成血栓的透析用血管通路進行溶栓時的尿激酶濃度至少為5 000～10 000 IU/mL。安豐英等[24]采用6 000～7 000 IU/mL的尿激酶對18 例患者堵塞導管進行溶栓，發現溶栓再通率為100%，平均溶栓時間為50 min。王務萍等[21]采用2 mL 5 000 IU/mL 的尿激酶對對照組患者（n=20）堵塞導管進行溶栓，采用2 mL 10 000 IU/mL 尿激酶對觀察組患者（n=20）堵塞導管進行溶栓，結果顯示對照組的有效溶栓率低于觀察組（70% vs 85%，P＜0.05）。薛萍等[13]研究發現，在堵塞導管中采用濃度為5 000 IU/mL、20 000 IU/mL 的尿激酶各0.6 mL 進行溶栓，導管再通率分別為85.4%、97.6%，再通時間分別為（98.7±2.9）min、（66.5±4.2）min，差異均有統計學意義（P＜0.05）。張愛華等［12］選擇5 000 IU/mL 的尿激酶對發生PICC 堵塞的13 例患者進行溶栓治療，發現導管再通率為0；隨后將尿激酶濃度調整為10 000 IU/mL繼續進行溶栓治療，發現僅1 例患者因其導管堵塞時間短而溶栓成功（溶栓時間為1.5 h）；之后將尿激酶濃度調整為20 000 IU/mL，歷時8～12 h 后，剩余12例患者導管均溶栓成功。綜上所述，在一定范圍內，尿激酶濃度越大，溶栓效果越好。但何時選擇濃度更大的尿激酶對導管堵塞患者進行溶栓治療目前沒有統一標準。未來可針對尿激酶溶栓的時間和濃度進行定量研究以提高臨床堵塞導管溶栓成功率、降低患者因導管長時間堵塞而導致的不良事件發生率。

4.2 尿激酶溶栓安全性活化部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間是反映內外源凝血系統功能的指標[25]。纖維蛋白原是一種糖蛋白，是參與凝血和止血過程中的關鍵蛋白。尿激酶可以降解纖維蛋白原，長期使用會增加出血等不良事件的發生率。因此，使用不同濃度的尿激酶進行堵塞導管溶栓治療對人體凝血系統是否產生影響是目前較為關注的研究熱點。王務萍等[21]分別用濃度為5 000 IU/mL、10 000 IU/mL 的尿激酶對患有惡性血液病出現PICC 堵塞的患者進行溶栓治療，發現患者活化部分凝血活酶時間和血漿凝血酶原時間在溶栓前后的變化不明顯（P＞0.05）。趙連英等[20]研究也發現使用濃度為10 000 IU/mL、5 000 IU/mL的尿激酶對堵塞PICC 的患者進行溶栓治療，患者溶栓前后血清血漿凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原值變化均不明顯（P＞0.05）。究其原因，尿激酶在溶栓過程中，其首先與栓子橫截面接觸使栓子逐漸溶解，栓子在溶解的瞬間會通過負壓等量交換使溶解的栓子形成的血液尿激酶稀釋液吸入到空針當中，可能有極少量的尿激酶稀釋液殘留在血管內，尿激酶進入人體可通過循環被肝臟代謝，其在肝功能正?；颊唧w內半衰期約為20 min，在肝功能不全患者體內半衰期會有所延長。因此，其對凝血系統幾乎沒有影響。但當尿激酶濃度繼續增加時，是否對凝血功能造成影響還需進一步研究。

5 尿激酶溶栓的注意事項

使用尿激酶進行溶栓治療屬于醫療行為，應根據醫囑并在醫生的指導下進行，并由經過培訓的專業護理人員進行操作。研究表明，尿激酶對治療新形成的血栓效果較好，而對形成時間較長的血栓療效較差[26]。因此，醫護人員應盡可能早地對導管堵塞患者進行溶栓治療，且必須嚴格掌握尿激酶的適應證和禁忌證，使用尿激酶前后應對患者凝血功能進行測定。尿激酶現用現配，護理人員在進行溶栓治療過程中要嚴格遵守無菌操作原則，防止發生感染，并告知患者保持臥位或坐位，避免大幅度活動，以免栓子脫落進入血管，引發一系列嚴重并發癥（如靜脈血栓、肺梗、腦梗等）。此外，時刻關注患者情況，避免意外發生，一旦堵塞導管再通，禁止再注入溶栓藥物，需立即抽吸溶解物，并進行管腔沖洗和封管。

6 小結

尿激酶在堵塞CVAD 復通過程中發揮極其重要的作用，其使用濃度和方法均會對溶栓成功率和導管再通時間存在一定程度的影響。目前沒有權威的指南或專家共識就尿激酶使用的最佳濃度和時間進行詳細說明。在現有臨床尿激酶使用普遍的背景下，在保證患者安全的前提下，聚焦尿激酶溶栓的使用濃度和時間，不僅有助于提升臨床醫護工作的工作效率，還有助于降低患者出現不良事件的發生率，為提升醫院工作質量提供有價值的參考。