泊沙康唑對血液惡性腫瘤化療患者的預防性抗真菌作用

金 磊，徐文彬，葉晨靜，閻 驊

1. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院全科醫學科，上海 200025；2. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科，上海 200025

血液腫瘤疾病患者病死率高，不僅與疾病本身的惡性程度有關，還與化學治療（化療）導致長期中性粒細胞缺乏（<0.5×109/L）所引起的侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）有關。IFD 是血液惡性腫瘤患者復發和死亡的主要原因［1］。但IFD早期缺乏臨床特異性，血培養耗時較長且陽性率不高，故早期確診較為困難。患者一旦發生真菌感染，不僅影響化療進程，還可能導致死亡。故預防性抗真菌治療對于血液惡性腫瘤患者至關重要，不僅可以降低血液惡性腫瘤患者發生真菌感染的概率，而且可以降低血液惡性腫瘤患者的死亡率［2-3］。

近年來，泊沙康唑（posaconazole）已廣泛應用于臨床，包括預防性和治療性應用。泊沙康唑是由伊曲康唑衍生而來的廣譜三唑類抗真菌藥物，對包括酵母菌和霉菌在內的多種真菌具有廣泛的抗真菌活性。目前，泊沙康唑因為其毒性低、不良反應少，已經被列為臨床預防性抗真菌的一類推薦藥物［4］。中國血液病抗真菌治療評估 （China Assessment of Antifungal Therapy in Hematological Diseases，CAESAR）研究［5］提出的風險評分，對評估血液惡性腫瘤患者IFD 風險和指導臨床抗真菌預防有重要價值。但目前很少有研究對血液惡性腫瘤患者進行IFD風險評估，并觀察泊沙康唑對不同風險等級患者的療效。因此，為進一步了解泊沙康唑在不同IFD 風險患者中預防性抗真菌治療的有效性和安全性，我們擬開展以下臨床研究。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2016年6月—2021年5月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院收治的化療過程中單獨使用泊沙康唑預防真菌感染的急性白血病（acute leukemia，AL）包括骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndrome，MDS）患者的臨床資料。

1.2 研究方法

1.2.1 風險分組 根據CAESAR 研究，以男性（2 分）、化療后低蛋白血癥（5 分）、誘導或再誘導治療（4 分）、中性粒細胞缺乏（4 分）、中性粒細胞缺乏>10 d（2 分）、中心靜脈置管（2 分）、既往真菌感染史（4 分）為標準，對所有患者進行真菌感染風險評分［5］，并將其分為低、中、高風險組。

1.2.2 預防方法 根據《泊沙康唑臨床應用專家共識》［6］，化療當日開始同步應用泊沙康唑口服混懸液（40 mg/mL；批號W002194 等，美國默沙東公司），200 mg/次，3 次/d。出現中性粒細胞缺乏則繼續使用，直至中性粒細胞水平恢復至>0.5×109/L 停用；期間可予以對癥治療，包括促血小板生長因子、粒細胞集落刺激因子、預防性抗細菌或病毒等。

1.2.3 突破性感染和有效預防的判定 停用泊沙康唑后隨訪3 個月，期間無真菌感染視為有效預防。泊沙康唑應用期間確診或臨床診斷為真菌感染即判定為發生突破性真菌感染［7］，或在3個月隨訪期間確診或臨床診斷為真菌感染，均視為泊沙康唑預防無效。

1.2.4 相關診斷及不良反應判定 臨床IFD的診斷標準參照歐洲癌癥研究和治療組織——感染性疾病協作組（European Organisation for Research and Treatment-Infectious Disease group，EORTC-IDG）分類，分為確診（proven）、臨床診斷（probable）、擬診（possible）、未確定（undefined）［8］。中性粒細胞缺乏，定義為中性粒細胞<0.5×109/L；中性粒細胞減少患者的發熱，定義為單次口腔溫度≥38.3 ℃或持續溫度≥38.0 ℃超過1 h［9］；肝臟不良反應，依據常見不良反應事件評分系統［10］進行判定。中性粒細胞缺乏期間，每日監測患者血常規、體溫，每周3 次檢測肝腎功能、電解質。觀察口服泊沙康唑期間患者是否出現胃腸道不適如腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等，并監測心電圖。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。定性資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

共收集病例121 例，其中男性56 例（46.28%），女性65 例（53.72%），年齡17～77 歲，平均年齡為（45.96±14.84）歲。在121 例患者中，急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）87例，急性淋巴細胞白血病26例，MDS 8例。121例患者均通過中心靜脈置管接受化療，其中誘導緩解治療患者58 例，鞏固治療63 例。化療過程中，所有患者均出現中性粒細胞缺乏，其中時間超過10 d 的患者共66 例。有4 例（3.31%）發生突破性真菌感染，13 例（10.74%）因不良反應更換治療方案。

2.2 各風險組臨床預防效果

根據中性粒細胞缺乏時間的不同，泊沙康唑預防用藥時間在各組有所差異，低危組的平均應用天數為16.85 d、中危組18.90 d、高危組21.31 d。

經評估，低危組患者共27 例，均未發生真菌感染，臨床預防有效率達100%；中危組共40 例，其中2 例在預防期間更換抗真菌方案，無人發生突破性真菌感染，預防有效率為95.00%（38/40）；高危組共54例，其中11例在預防期間更換抗真菌方案，4例發生突破性真菌感染，預防有效率為72.22%（39/54）。泊沙康唑的整體預防有效率為85.95%（104/121）。

低危組患者臨床預防有效率與中危組比較，差異無統計學意義（P=0.242），低危組、中危組的預防有效率分別與高危組患者比較，差異均有統計學意義（P=0.003，P=0.005）。

2.3 預防治療的不良反應

預防性使用泊沙康唑過程中出現的主要不良反應包括肝功能損害20 例，便秘、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等消化道不良反應23例，尿潴留2例，低鉀血癥3 例，心電圖ST-T 段改變2 例，皮疹4 例，機化性肺炎1 例。20 例發生肝功能損害患者中，有13 例患者不能耐受治療而更換方案，包括肝臟不良反應2 級8 例、3 級5 例；其余不良反應均在對癥治療后緩解，呈現一過性趨勢，繼續使用泊沙康唑后未見不良反應出現。

2.4 突破性感染

4 例發生突破性真菌感染。1 例患者為AML-M1型，經ⅠA 方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）化療后出現骨髓抑制、中性粒細胞缺乏，體溫持續波動于39～41 ℃，血液二代測序（next generation sequencing，NGS）提示白假絲酵母菌感染，卡泊芬凈治療后好轉。1 例為AML-M5b 型，ⅠA 方案治療出現發熱、鼻咽部腫脹及疼痛，鼻咽部分泌物培養提示白假絲酵母菌，經米卡芬凈治療好轉。1 例為急性淋巴細胞白血病，予以環磷酰胺+長春地辛+多柔比星脂質體+培門冬酶+地塞米松方案治療，患者骨髓抑制期持續發熱，半乳甘露聚糖檢測陽性，臨床診斷為突破性真菌感染，予以伏立康唑治療后好轉。1 例患者為AMLM2b 型，予以阿糖胞苷+阿克拉霉素+高三尖酯堿方案治療后出現骨髓抑制、口腔潰瘍，血液NGS 提示毛霉菌感染，痰液NGS 提示印度毛霉感染，予以伏立康唑治療后緩解。

3 討論

在本研究中，將121 例AL（包括MDS）患者，依據CAESAR 研究進行IFD 風險評分，結果顯示泊沙康唑在中危患者中預防效果顯著，未見突破性真菌感染者，但對高危組的預防有效率低于中危組。在YANG 等［11］的研究中，泊沙康唑的突破性真菌感染發生率為2.5%，與本研究結果（3.31%）接近，提示泊沙康唑的預防性抗真菌效果較好。

泊沙康唑對于真菌感染高危患者的預防效果較好，已有較多臨床試驗證實［3，12-13］。氟康唑的抗菌譜范圍相對較小，不適用于預防使用。伊曲康唑和伏立康唑也被推薦用于預防性抗真菌治療，但由于耐受性差和相關的不良事件發生率較高，限制了其在臨床上的應用。而且，泊沙康唑與伊曲康唑和伏立康唑比較，預防效果更佳。可見，泊沙康唑的整體臨床預防效果值得肯定。

CAESAR 研究認為真菌感染低危患者在預防性使用泊沙康唑中獲益較少，且低危患者發生IFD 概率低［5］。但最新的《泊沙康唑臨床應用專家共識》［6］指出，AL（包括MDS）患者為獲益人群，即使是AL（包括MDS）中的低危患者，仍有預防性抗真菌治療的必要。在YANG 等［11］的臨床研究中，化療期間未預防性使用泊沙康唑組患者發生IFD 的概率高于預防組（9.4%vs2.5%）。?ZKOCAMAN 等［14］的研究結果也顯示，應用泊沙康唑組的突破性感染率遠低于未應用泊沙康唑的對照組。以上研究結果充分證實了預防性抗真菌治療的重要性。AL（包括MDS）患者化療后，中性粒細胞缺乏期間一旦發生IFD 將導致不良預后發生率及死亡率升高，由此造成的經濟成本遠比預防性抗真菌治療成本高，故泊沙康唑預防IFD具有成本-效果優勢、成本-節約優勢［15］。

本研究結果顯示，不同風險等級人群的預防成功率之間存在顯著差異，從而證實對中性粒細胞缺乏患者進行風險評估有重要意義。臨床上，雖然采用同步的預防性抗真菌治療，但在高危患者中依舊存在突破性真菌感染，不良反應導致的換藥率也較高。因此，對于高危患者的預防，可考慮靜脈途徑給藥，如予以臨床效果較好的卡泊芬凈等［16］。

既往研究發現AML 及MDS 患者更容易發生IFD［2，17］。在本研究中的4 例突破性感染患者中，原發病為AML 3 例，急性淋巴細胞白血病1 例。除了AML、MDS 是中性粒細胞缺乏期間真菌感染的高危因 素 外， 患 者 的 ECOG （Eastern Cooperative Oncology Group）評分、化療前后白蛋白水平、中性粒細胞缺乏持續時間、高強度化療、造血干細胞移植、中心靜脈導管、既往IFD 情況、高劑量糖皮質激素的使用、嚴重的移植物抗宿主病等也與真菌感染密切相關［1，5］。CAESAR 研究提出的預測模型對臨床IFD 的預防很有價值，在本研究中再次得到驗證。高危患者即使使用泊沙康唑預防，依然有發生突破性真菌感染的風險。發生突破性感染的患者，除了具備上述部分高危因素外，還可能因為消化道反應導致口服混懸液吸收不良，未能達到臨床預防所需的血藥濃度［18］。泊沙康唑混懸液應與進食同步，以提高藥物溶解度及延緩胃排空，增加藥物的吸收。4 例突破性感染者在用藥期間均出現持續性發熱，影響患者食欲及藥物吸收。其中，2 例在用藥過程中出現腹瀉及惡心、嘔吐癥狀，1 例患者出現口腔黏膜炎，降低了血藥濃度。泊沙康唑主要與白蛋白結合，4 例患者均出現較嚴重的低蛋白血癥，降低了泊沙康唑的血藥濃度。住院期間患者飲食較為清淡，服藥后胃排空相對快；而高脂飲食能延緩胃排空，促進藥物吸收，提升血藥濃度［9，19］。此外，在高危患者泊沙康唑的使用過程中，出現肝臟毒性概率更高，且出現肝臟毒性的患者均接受誘導緩解治療，化療強度高。故不排除化療藥物對于肝功能的影響，導致泊沙康唑耐受性降低，進一步影響泊沙康唑的血藥濃度。因此，需要密切監測高危患者的癥狀和指標，及時調整抗真菌治療方案。

綜上所述，泊沙康唑預防性抗真菌治療的整體效果好，安全性高；但是，在高危患者中存在突破性感染和因不良反應而導致的停藥現象。高危患者的中性粒細胞缺乏時間相對較長，預防性用藥的時間也較長，但并未因用藥時間延長獲得更好的療效。高危患者單用泊沙康唑預防有發生突破性感染的風險，此類患者可在泊沙康唑預防基礎上聯合其他抗菌藥物，效果更佳［20］。采用CAESAR 研究模型，能夠更好地識別IFD 高危患者，從而提高對此類患者預防性用藥的警惕性，對臨床真菌感染的預防具有指導意義。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究已通過上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理委員會的審核批準（2021 臨倫審第［210］號）。研究對象或其親屬已經簽署知情同意書。

This study were reviewed and approved by the Ethics Committee of Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine（Approval letter No. 2021 Linlun Review No. 210）. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻/Authors'Contributions

閻驊、葉晨靜參與研究設計，徐文彬指導論文修改，金磊負責數據收集與分析、論文撰寫與修改。

The study was designed by YAN Hua and YE Chenjing. The manuscript of revision was directed by XU Wenbin. JIN Lei was responsible for collecting and analyzing data，writing and revising the manuscript.

·Received：2022-04-02

·Accepted：2022-05-25

·Published online：2022-06-28