非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者循環(huán)膽紅素水平變化及其預(yù)測(cè)價(jià)值

郝振偉

佳木斯市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，黑龍江佳木斯 154002

糖尿病是由遺傳和環(huán)境共同作用下出現(xiàn)的代謝性疾病，糖尿病患者機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)，對(duì)心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)、視覺功能等存在一定的不良影響，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變是常見的眼底損害疾病，具有一定的隱匿性、不可逆性和早期臨床表現(xiàn)不典型性，早期易出現(xiàn)漏診、誤診，導(dǎo)致糖尿病患者視功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-3]。非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）是糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期表象，早期發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，采取針對(duì)性臨床措施，能有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。膽紅素是一種內(nèi)源性抗氧化劑，主要由血紅蛋白、肌紅蛋白等代謝產(chǎn)生，其與糖尿病多種并發(fā)癥存在關(guān)聯(lián)，對(duì)部分并發(fā)癥的發(fā)生具有一定保護(hù)作用[4-6]。本研究擬探討血清循環(huán)膽紅素指標(biāo)變化對(duì)該疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床早期治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月至2021 年12 月佳木斯市中醫(yī)醫(yī)院收治的100 例2 型糖尿病患者為研究對(duì)象。根據(jù)患者人工智能眼底照相篩查情況，將41 例新診斷的NPDR 患者納入視網(wǎng)膜病變組，將59 例無視網(wǎng)膜病變的患者納入非視網(wǎng)膜病變組。其中視網(wǎng)膜病變組男30 例，女11 例；年齡45～67 歲，平均（53.75±5.77）歲；體質(zhì)量指數(shù)21～29kg/m2，平均（25.73±2.80）kg/m2；基礎(chǔ)疾病：高血壓12 例，高脂血癥8 例，高尿酸血癥11 例，冠心病10 例。非視網(wǎng)膜病變組男41 例，女18 例；年齡44～67 歲，平均（53.18±5.92）歲；體質(zhì)量指數(shù)21～29kg/m2，平均（25.65±2.97）kg/m2；基礎(chǔ)疾病：高血壓16 例，高脂血癥13 例，高尿酸血癥12 例，冠心病12 例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)佳木斯市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：JZ2020007）。所有患者及家屬均知情同意，并簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2013 歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病診療指南》[7]中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② NPDR的診斷符合國際糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，非視網(wǎng)膜病變組眼底檢查無糖尿病視網(wǎng)膜病變情況；③患者臨床資料齊全、完整；④ NPDR為首次診斷，眼底圖像清晰；⑤相關(guān)治療均在本院進(jìn)行，依從性良好，無轉(zhuǎn)院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝癌、肝硬化、肝性腹水、膽結(jié)石、膽道梗阻等影響膽紅素水平的消化道疾病；②溶血性疾病、藥物等因素導(dǎo)致的膽紅素水平升高者；③合并青光眼等其他眼部疾病；④惡性腫瘤患者、妊娠期女性等。

1.3 方法

1.3.1 視網(wǎng)膜病變判斷 使用人工智能眼底相機(jī)拍攝患者雙眼眼底視網(wǎng)膜圖像，由2 位中級(jí)以上職稱的眼科醫(yī)生參照2003 年發(fā)布的國際糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)估，其中NPDR 患者輕度21 例（51.22%）、中度13 例（31.71%）、重度7 例（17.07%）。

1.3.2 指標(biāo)測(cè)定方法 采集兩組患者的清晨空腹靜脈血5ml，3000 轉(zhuǎn)/min 離心5min，采用生化分析儀檢測(cè)循環(huán)膽紅素[直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）]、膽固醇、肝腎功能、C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)；采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman 相關(guān)性分析探討循環(huán)膽紅素與HbA1c 的關(guān)系；采用Logistic 回歸分析探討影響NPDR 的相關(guān)因素；繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC 曲線）分析循環(huán)膽紅素預(yù)測(cè)NPDR 發(fā)生的診斷效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

視網(wǎng)膜病變組患者的糖尿病病程、HbA1c、尿蛋白/肌酐比值均顯著高于非視網(wǎng)膜病變組（P＜0.05）；兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、冠心病、卒中史、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、腎小球?yàn)V過率、C 反應(yīng)蛋白比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的循環(huán)膽紅素指標(biāo)比較

視網(wǎng)膜病變組患者的TBIL、DBIL、IBIL 水平均顯著低于非視網(wǎng)膜病變組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的循環(huán)膽紅素指標(biāo)比較（，μmol/L）

表2 兩組患者的循環(huán)膽紅素指標(biāo)比較（，μmol/L）

2.3 循環(huán)膽紅素指標(biāo)與HbA1c 的關(guān)系

Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，TBIL、DBIL、IBIL 均與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.457、-0.420、-0.484，P＜0.05）。

2.4 影響2 型糖尿病患者發(fā)生NPDR 的Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生NPDR 為因變量，糖尿病病程、HbA1c、尿蛋白/肌酐比值、TBIL、DBIL、IBIL 等為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HbA1c是發(fā)生NPDR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；TBIL、DBIL、IBIL 均是發(fā)生 NPDR 的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

表3 影響2 型糖尿病患者發(fā)生NPDR 的Logistic 回歸分析

2.5 循環(huán)膽紅素指標(biāo)對(duì)NPDR 的預(yù)測(cè)效能

ROC 曲線顯示，TBIL、DBIL、IBIL 預(yù)測(cè)NPDR 發(fā)生的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.722、0.661、0.825，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)NPDR 發(fā)生的AUC 為0.913（0.844～0.992），見表4。

表4 循環(huán)膽紅素指標(biāo)對(duì)NPDR 的預(yù)測(cè)效能

3 討論

隨著社會(huì)的進(jìn)步和人們生活習(xí)慣的改變，糖尿病患者逐年增多，已成為全球公共衛(wèi)生亟需解決的問題，糖尿病的多種并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，增加醫(yī)療資源及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9,10]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者常見眼部并發(fā)癥，是糖尿病患者致盲的主要原因之一，其致病機(jī)制與氧化應(yīng)激和炎癥因子釋放密切相關(guān)[11]。膽紅素是一種抗氧化劑，在糖尿病早期腎損傷、糖尿病周圍神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥中均有研究。Najam 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為9.6%，血清TBIL＜10.26μmol/L的患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的可能性高于血清TBIL＞16.93μmol/L 者。Sekioka 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變患者的血清TBIL 水平降低與病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究類似，發(fā)現(xiàn)NPDR患者的血清TBIL 水平下降，同時(shí)DBIL、IBIL 水平均降低，提示循環(huán)膽紅素可能參與糖尿病視網(wǎng)膜病變前期的發(fā)展，在高血糖狀態(tài)下，細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，活性氧水平升高，而循環(huán)膽紅素參與抗氧化作用，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的病理損害，清除過氧化物，減少細(xì)胞損傷，最終延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[14]。

HbA1c 是臨床用于分析糖尿病患者血糖水平的常用指標(biāo)[15]，但其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中與循環(huán)膽紅素的關(guān)系闡述較少。林紅梅等[16]研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與TBIL 呈負(fù)相關(guān)，其可能成為糖尿病腎病早期診斷和預(yù)后指導(dǎo)的敏感指標(biāo)。Oda 等[17]研究也發(fā)現(xiàn)TBIL與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)TBIL、DBIL、IBIL均與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)，提示血糖水平越高，循環(huán)膽紅素水平越低，可能與膽紅素抗氧化作用有關(guān)。NPDR 患者早期血清循環(huán)膽紅素參與視網(wǎng)膜抗氧化進(jìn)而大量消耗，血糖水平越高，炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)越高，導(dǎo)致血清循環(huán)膽紅素消耗增加，進(jìn)而血清水平下降。

本研究發(fā)現(xiàn)，TBIL、DBIL、IBIL 均是NPDR 發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素，循環(huán)膽紅素抗氧化作用可減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，且具有一定的抗炎作用，可降低補(bǔ)體活性，減少炎癥因子釋放，進(jìn)而延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。本研究分析循環(huán)膽紅素對(duì)NPDR 早期預(yù)測(cè)的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)TBIL、DBIL、IBIL均可預(yù)測(cè)NPDR 的發(fā)生，且三者聯(lián)合檢測(cè)的效能最高；臨床醫(yī)生可根據(jù)糖尿病患者的循環(huán)膽紅素水平變化，及時(shí)判斷糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生可能，采取綜合治療措施，降低患者的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高患者的治療效果。

綜上所述，NPDR 患者的血清TBIL、DBIL、IBIL水平均下降，均與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NPDR 早期預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。