奧氮平聯合帕利哌酮對精神分裂癥患者療效和代謝的影響

呂 文 王 婷 何小鳳

杭州市第七人民醫院精神六科，浙江杭州 310012

精神分裂癥是一種病因未明的精神疾病，臨床以幻覺、妄想、情感、認知及行為障礙為主要表現，服用抗精神病藥物是目前控制病情最有效的手段[1]，但仍有約30%的患者長期預后差，這些患者多殘留精神癥狀，社會功能嚴重受損[2]。研究發現精神分裂癥患者較正常人預期壽命短20 年左右，歸因于抗精神病藥物明顯增加患者肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓等代謝綜合征的風險[3]。精神分裂癥臨床治療首選單一用藥，但臨床聯合用藥比例較高；聯合用藥療效及不良反應如何，目前尚未達成一致[4]。奧氮平和帕利哌酮是臨床上常用的抗精神病藥物，兩者聯用的療效及對代謝的影響目前仍未完全明確。本研究擬探討奧氮平聯合帕利哌酮對精神分裂癥患者療效和代謝的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月至2020 年9 月于杭州市第七人民醫院就診的精神分裂癥患者為研究對象。納入標準：①符合《國際疾病分類》（第10 版）精神分裂癥診斷標準；②停用抗精神病藥物半年以上或之前未服用過任何抗精神病藥物；③初中及以上學歷，能配合完成陽性和陰性精神癥狀評定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）測試。排除標準：①1 型或2 型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等代謝異?；颊?，嚴重的心、肺、肝、腎疾病患者；②使用糖皮質激素、利尿劑、避孕藥、他汀類或貝特類降血脂藥等藥物；③近期使用氯氮平治療患者：④年齡＜13 歲，或＞60 歲；⑤既往病史提示服藥依從性較差的患者。通過抽簽法將患者分為A、B、C 三組：A 組患者予奧氮平片治療，B 組患者予帕利哌酮緩釋片治療，C 組患者予奧氮平片聯合帕利哌酮緩釋片治療。本研究經杭州市第七人民醫院倫理審查委員會審批通過[批件號：（2017 年）倫審（006）號]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

A 組患者使用奧氮平片（注冊證號：H20160496，生產廠商：Lilly del Caribe,Inc.，規格：5mg），初始治療劑量5mg/d，晚上服用，根據療效及不良反應調整藥物劑量，超過10mg 時每日分兩次服用，2～4周內達到治療劑量，最大治療劑量每日20mg；B 組患者服用帕利哌酮緩釋片（注冊證號：HJ20160549，生產廠商：Janssen Cilag Manufacturing L.L.C.，規格：3mg），初始治療劑量3mg/d，早上服用，每日1 次，逐漸加量，2～4 周達到維持劑量，最大劑量不超過12mg/d；C 組患者聯用奧氮平（5～20mg/d）和帕利哌酮緩釋片（3～12mg/d），根據患者癥狀及不良反應在2～4 周內逐漸加至治療劑量。分別在治療前及治療3 個月后檢測三組患者的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、血尿酸（blood uric acid，BUA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）水平，測量身高和體重并計算體質量指數（body mass index，BMI），進行PANSS 評分。

1.3 統計學方法

使用SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析處理。計量資料符合正態分布的使用均數±標準差（）表示，多組間及前后變化比較使用重復測量方差分析；計數資料使用例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的一般資料比較

本研究共入組132 例患者，10 例患者因藥物不良反應等原因脫落，最終122 例患者完成研究，其中A 組45 例，B 組40 例，C 組37 例。三組患者的性別、年齡、受教育年限、病程比較差異均無統計學意義（P＞0.05），A 組和C 組患者的奧氮平日均劑量比較差異無統計學意義（P＞0.05），C 組患者的帕利哌酮日均劑量顯著小于B 組（P＜0.01），見表1。

表1 三組患者的一般資料比較

2.2 三組患者治療前后的相關代謝指標及PANSS評分比較

治療前，三組患者的FBG、BUA、TC、TG、LDL–C、BMI 及PANSS 評分比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后，三組患者的FBG、BUA、TC、TG、LDL–C、BMI 均顯著高于本組治療前，PANSS 評分顯著低于本組治療前（P＜0.05）；治療3 個月后，三組患者的BUA、TC、LDL–C、BMI比較差異均有統計學意義（P＜0.05），A 組和C 組患者的BUA、TC、LDL–C、BMI 均顯著高于B 組（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者治療前后的相關代謝指標比較（）

表2 三組患者治療前后的相關代謝指標比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期B 組比較，#P＜0.05

3 討論

精神分裂癥是一種慢性疾病，約70%的患者需要長期藥物治療[5]。目前抗精神病藥物的使用推薦以單一用藥為主，然而高達2/3 的精神疾病患者聯合用藥治療[6]。研究發現有34%的精神分裂癥患者對除氯氮平以外的藥物無效或療效甚微，20%的精神分裂癥患者單藥治療效果不佳[7]。聯合用藥有多種原因，如單一用藥無法控制陽性癥狀、改善陰性癥狀、減輕錐體外系不良反應等[8]；精神分裂癥多合并焦慮、激越、失眠等癥狀，雖然苯二氮?類藥物可控制這些癥狀，但長期使用會出現成癮、認知功能下降及戒斷反應，聯合某些鎮靜作用強的抗精神病藥物可改善這些癥狀，且不易出現成癮和明顯的戒斷反應[9]。

奧氮平和帕利哌酮為第二代抗精神病藥物，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有改善作用。奧氮平是一種多受體作用藥物，容易引起代謝綜合征和鎮靜作用；帕利哌酮作用受體相對較少，錐體外系不良反應相對明顯，與劑量呈正相關，另外還易引起泌乳素升高和月經紊亂。由于兩者結構及作用受體存在一定差異，當單一用藥效果不佳時，臨床常將兩者聯用。

研究發現聯合用藥比單藥治療效果好，當從聯合用藥轉變為單藥時患者可出現癥狀反復、服藥依從性變差、中斷治療比例增加，但錐體外系不良反應、認知功能和BMI 的變化并無區別[10,11]；聯合用藥還可改善其他藥物的不良反應，如聯合阿立哌唑可改善氯氮平所致血脂升高、糖代謝異常等不良反應[12]，這可能與阿立哌唑對多巴胺D2受體和五羥色胺1A 受體有部分激動作用有關[13]?？刂脐栃园Y狀需要阻斷一定比例的多巴胺D2受體，因患者個體差異、藥物代謝差異、藥物之間相互作用、最大使用劑量限制等原因，單藥有時難以完全控制癥狀，此時聯合用藥顯示出更好的療效[14]。

亦有研究發現聯合用藥不但未增加療效，反而增加藥物不良反應，如帕金森綜合征、高泌乳素血癥、性功能障礙、口水增多、鎮靜、認知功能受損、血糖升高等，降低患者服藥依從性，增加患者經濟負擔[15]。大部分聯合用藥是因單藥治療效果不佳，當單藥治療不能達到預期療效時需從多方面進行分析，首先是服藥依從性，對服藥依從性不佳的患者可使用半衰期長的藥物或長效針劑，定期監測血藥濃度；其次由于個體差異，藥物的代謝速度不同，檢測藥物代謝相關酶的活性可更好地精準給藥；另外，還需注意藥物之間的相互作用和精神活性物質使用對療效的影響，如吸煙、飲酒及咖啡均可影響藥物濃度[16]。

本研究發現使用奧氮平片及帕利哌酮緩釋片治療3 個月后患者的BMI、FBG、TC、TG、LDL–C及BUA 均較用藥前顯著升高，提示兩種藥物對代謝均有影響。目前認為抗精神病藥物所致代謝綜合征可能與藥物阻斷多巴胺、組胺、乙酰膽堿、下丘腦食欲肽及腎上腺能等相關的多種受體有關[17]。治療后三組患者的PANSS 評分均顯著下降，但三組間比較并無顯著差異，提示聯合用藥沒有顯著增加療效。

綜上所述，與單獨使用奧氮平或帕利哌酮相比，奧氮平聯合帕利哌酮不會增加精神分裂癥患者代謝綜合征的風險，但兩者聯用并未明顯增加療效，聯合使用應慎重。