痛風急性發作期降尿酸治療的研究進展

佟 欣 康若馨 張寶玉

首都醫科大學附屬北京潞河醫院內分泌代謝與風濕免疫疾病中心，北京 101199

痛風是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙而導致的一組異質性疾病，表現為血尿酸水平升高，尿酸鈉晶體沉積于組織或器官并引起組織損傷，以高尿酸血癥和慢性炎癥為特征。尿酸鈉晶體在關節內外沉積，誘發炎癥，導致急性痛風發作，急性起病的關節劇痛是患者的主要臨床表現。管理痛風的中心策略是長期降尿酸治療，以逆轉高尿酸血癥，使尿酸鈉晶體緩慢持續溶解。

1 痛風的發病機制

痛風的發病與高尿酸血癥密切相關，根據Dalbeth 等[1]的研究，痛風的發生發展經歷以下4 個病理生理階段。

1.1 高尿酸血癥的發展

當人體內尿酸產生增多或排泄減少使血尿酸水平超過420μmol/L 時稱為高尿酸血癥，是痛風發病的主要危險因素。尿酸是嘌呤核苷酸降解的終產物，高嘌呤飲食會使尿酸生成增多。尿酸鹽排泄由腎臟和腸道調節。腎臟中，尿酸鹽排泄由近端小管中的尿酸鹽轉運蛋白控制，轉運蛋白的遺傳變異可導致尿酸鹽排泄不足和血清尿酸鹽濃度增加，從而導致高尿酸血癥，見圖1。其中葡萄糖轉運蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）、ATP 結合盒轉運蛋白亞家族G2（ATP–binding cassette protein subfamily G2，ABCG2）、尿酸陰離子轉運體1（urate–anion transporter 1，URAT1）與血清尿酸鹽和痛風的相關性最強[2]。

圖1 高尿酸血癥的發展

1.2 尿酸鈉晶體的沉積

體內尿酸鹽分子和尿酸鈉晶體被蛋白質、結締組織因子及其他生物因子包圍，這些因素可能促進晶體繼續形成與沉積[3]。盡管痛風患者幾乎都存在高尿酸血癥，但只有約25%的患者有尿酸鈉晶體沉積，且多在第1 跖趾關節，因此，除血尿酸水平外，尿酸鈉晶體沉積可作為判斷病情是否進展為臨床痛風的第2 個檢查點。

1.3 沉積晶體的急性炎癥反應導致痛風發作

尿酸鈉晶體激活的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD–like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體與痛風發作息息相關，其激活依靠雙信號啟動系統。第1 個信號通過Toll 樣受體（Toll–like receptor，TLR）介導，第2 個激活信號通過尿酸鈉晶體介導[4]。最終啟動促炎細胞因子和趨化因子的下游信號級聯，大量中性粒細胞進入關節液和滑膜，引起痛風急性發作，見圖2。同時，白細胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）作用于神經元，降低機體炎癥部位疼痛閾值，故痛風發作時患者疼痛難忍。中性粒細胞在胞外捕獲并降解促炎癥介質，使痛風發作可在數日內自行緩解[5]，見圖2。

圖2 沉積晶體的急性炎癥反應導致痛風發作

1.4 以痛風石為特征的晚期疾病

痛風石是一種慢性巨細胞肉芽腫結構，由尿酸單鈉晶體、固有和適應性免疫細胞及纖維血管組織組成，是痛風晚期的特征。此外，滑膜炎和結構性關節損傷也是晚期表現，常伴有骨侵蝕和局灶性軟骨損傷。

2 急性痛風的治療發展

痛風發作時患者疼痛難忍，常使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質激素或促腎上腺皮質激素緩解癥狀[6]。急性發作緩解后，啟動降尿酸治療，指導患者改善生活方式，從而緩慢而規律地降低血尿酸水平，減少痛風發作，但患者依從性差，治愈率低。部分痛風患者合并癥較多，如心血管疾病、慢性腎臟病和糖尿病等，現有治療藥物可能是患者的相對或絕對禁忌，因此，在治療時應充分考慮患者是否有其他合并癥，另外，性別和年齡在初始降尿酸治療時也是重要的參考內容[6,7]。

目前有關降尿酸治療管理的指導方針尚未達成共識，各版本的指南或臨床治療規范尚未明確是否應在痛風急性發作期開始降尿酸治療。傳統治療觀點認為在急性發作期啟動降尿酸治療會導致血尿酸水平波動，從而加重發作程度、延長發作時間、誘發或提高發作風險等。

歐洲抗風濕病聯盟在2016 年更新了痛風治療的循證建議[8]。但關于急性發作期或發作終止后2 周開始降尿酸治療并沒有提供具體的指導。英國風濕病學會2017 年的指南建議，應該推遲進行降尿酸治療，直到炎癥緩解[9]。2020 年美國風濕協會痛風管理指南明確表示，當患者決定進行降尿酸治療的同時痛風發作，有條件地建議在痛風發作期間啟動降尿酸治療，而不是緩解后，且與別嘌醇延遲啟動相比，在急性痛風發作期使用別嘌醇并不延長發作時間或加重發作[10]。

3 痛風急性發作期降尿酸治療藥物

3.1 傳統降尿酸藥物

目前我國準許上市的降尿酸藥物僅有別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆。

通過抑制尿酸的生成而降低血尿酸含量。別嘌醇在人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）–B*5801 陽性的人群中可發生致死性的別嘌醇超敏反應綜合征，亞洲人為高危人群，因此，使用別嘌醇前應檢測HLA–B*5801[11,12]。有研究表明非布司他在心血管安全性方面與別嘌醇無顯著差異[13]，但非布司他的安全性存在爭議。雖然別嘌醇和非布司他在用藥安全方面均有一定的局限性，但無論從用藥經濟性、我國目前醫療狀態或藥物可替代性來看，它們均是我國各大指南推薦的一線用藥。

苯溴馬隆屬促尿酸排泄類藥物，但其上市后有藥物相關肝損害報告，我國藥品監督管理局于2014年發布《警惕苯溴馬隆的肝損害風險通告》。經風險效益評估后，認為其在我國治療痛風獲益仍大于風險，故仍為推薦的一線用藥，建議使用期間監測肝功能并避免合用其他肝毒性藥物[12]。

3.1.1 別嘌醇 Satpanich 等[14]將115 例患者隨機分為早期組和晚期組。兩組患者分別在第1 天和第14天使用別嘌醇，結果顯示，兩組患者完全緩解和臨床緩解的中位時間均無統計學意義，尿酸、腎小球濾過率、血清急性期反應物等比較差異也無統計學意義；兩組患者均未發生嚴重不良事件。提示痛風急性發作早期使用別嘌醇對緩解時間、發作程度、復發頻率和炎癥指標不會產生影響。

3.1.2 非布司他 李寶英等[15]的一項研究探討早期降尿酸治療是否能減少急性痛風發作的次數和持續時間的問題。結果顯示，入組第30 天，兩組患者的炎癥指標、完全緩解所需天數、30d 內復發次數均有統計學意義，早期ULT 組治療效果更好。查閱文獻發現，還有多項研究得出相似結果[16,17]。除此之外，有研究顯示急性期降尿酸組患者的依從性、血尿酸達標率均高于對照組，結果具有統計學意義[18,19]。故而得出結論，痛風急性期起始使用非布司他降尿酸治療，對關節腫脹評分、炎癥指標轉歸等無不利影響，不增加痛風的復發，且可提高降尿酸治療的依從性和血尿酸達標率。

3.2 新型降尿酸藥物

3.2.1 重組尿酸酶制劑 聚乙二醇重組尿酸酶（第三代重組尿酸酶制劑）可降解尿酸，將血尿酸代謝為尿囊素，易于排泄。研究證實聚乙二醇重組尿酸酶具有快速降低血尿酸及促進痛風石消退的能力，目前已被美國食品藥品監督管理局批準用于治療難治性痛風。研究指出與聚乙二醇重組尿酸酶聯合免疫調節治療可顯著提高不受控制痛風患者的反應持久性、有效性和安全性[20]。聚乙二醇重組尿酸酶對大部分難治性痛風有較好的療效，相關指南建議聚乙二醇重組尿酸酶僅適用于難治性患者，對用藥風險未做明確指導，關于急性期降尿酸相關的研究證據也不足，仍需更多的臨床研究數據來確保應用重組尿酸酶制劑的長期安全性[21,22]。

3.2.2 URAT1 抑制劑 URAT1 是存在于腎臟參與尿酸鹽重吸收的主要蛋白質之一。丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆的降尿酸效應源于對URAT1 活性的抑制，但由于其效力不足或不良反應較多，在臨床中需要更多研究數據佐證[23,24]。Lesinurad 是抑制URAT1的新型藥物，通過增加尿酸排泄從而降低血尿酸水平。臨床證據表明，lesinurad 是一種有效的降尿酸藥物，與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合使用時，每日劑量為200mg，安全性較好，同時應密切監測腎功能[25]。該研究只強調血尿酸水平的變化，未針對急性期降尿酸治療進行研究，需要進一步的臨床研究證實lesinurad 應用于痛風急性發作的療效及安全性。

3.2.3 caspase–1 抑制劑 AC–YVAD–CMK 是一種caspase–1 抑制劑，可以阻斷caspase–1 激活IL–1β前體，減少成熟IL–1β的產生。谷祖華等[26]通過關節局部注射尿酸鈉晶體誘導大鼠急性痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）模型，以觀察caspase–1 抑制劑對GA 的影響。結果顯示，造模后72h，AC–YVAD–CMK 能顯著降低GA 模型大鼠的踝關節腫脹度及關節沖洗液、血液中白細胞和IL–1β 水平，減輕關節滑膜增生、組織炎性細胞浸潤，認為AC–YVAD–CMK對尿酸鈉晶體誘導的大鼠GA 有顯著改善作用。

3.3 新型抗炎藥物

IL–1β 是GA 的關鍵介質，針對性的抗IL–1β 治療是一個有價值的選擇。IL–1β阻滯劑是新型藥物中針對急性發作期降尿酸治療研究的藥物。

Canakinumab 是一個完全人源化的抗IL–1β 單克隆抗體，可結合 IL–1β 而阻斷其與受體結合。Schlesinger 等[27]的研究針對痛風急性發作患者，使用150mg 的canakinumab 與40mg 的曲安奈德作比較，發現canakinumab 組患者的平均72h 疼痛視覺模擬評分法評分、醫生對壓痛和腫脹的評估及出現新癥狀的風險均較曲安奈德組明顯降低。

Anakinra 是重組人IL–1 受體拮抗劑，通過阻止IL–1 和受體結合而抑制IL–1 介導的炎性反應。Janssen 等[28]研究發現，anakinra 治療急性痛風發作的療效并不低于常規治療，表明anakinra 是治療急性痛風發作的有效替代療法。

4 總結與展望

近年來，國內外研究指出痛風急性期降尿酸治療并不會加重發作程度和延長發作時間，同時可提高患者用藥依從性和血尿酸達標率。Li 等[29]在漢族人群中發現3 個與痛風相關但與高尿酸血癥無關的基因位點，表明血尿酸水平的波動不是痛風發作的充分條件。前文提到的NLRP3 炎癥小體的激活需要兩種信號，單一的尿酸鈉結晶不能導致炎癥，這些證據從側面證實痛風急性發作期降尿酸治療的安全性。

筆者在對前人研究的學習中發現，人體內的AMP 活化蛋白激酶（AMP–activated protein kinase，AMPK）可抑制痛風的炎癥激活[30]。通過激活AMPK從而抑制痛風急性炎癥或可作為痛風急性期治療的新思路。

Feng 等[31]研究發現，急性期降尿酸治療的患者在治療的前4 周復發率高于緩解期降尿酸治療者，但未明確給出統計學佐證，研究雖存在不足，但結論表明急性期降尿酸治療對降低患者遠期慢性腎臟病發生率有意義，因此，針對急性期降尿酸治療，其遠期療效及對痛風相關共病發生率的影響還有待進一步研究。

新型藥物的幾項研究中，筆者發現僅在IL–1β抑制劑的研究進展中有針對急性期抗炎治療的文獻，其他新型降尿酸藥物在急性期用藥的療效及遠期安全性方面缺乏臨床數據佐證，可作為日后研究的方向。