列線圖模型預(yù)測高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓近期預(yù)后的臨床價值

巴 一，高紅安，于 渤，楊 鑫，宋程光，姜 揚(yáng)，劉培慧

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國急性腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢，該病致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率均較高，特別是對于高齡人群，一旦處理不及時或處置不恰當(dāng)極易造成不良預(yù)后[1-2]。目前，對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性腦梗死患者，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓為臨床首選治療方式，特別是隨著我國新版靜脈溶栓指南的發(fā)布，年齡已經(jīng)不是靜脈溶栓的絕對禁忌，部分地區(qū)醫(yī)院靜脈溶栓患者最高年齡已超過100歲，特別是隨著我國正逐步進(jìn)入老齡化社會，靜脈溶栓人群中高齡患者所占比例也在逐年增高，如何有效預(yù)測高齡溶栓患者的預(yù)后，進(jìn)而對于可能出現(xiàn)不良預(yù)后的患者進(jìn)行積極干預(yù)就顯得非常重要[3-4]。近年來，疾病預(yù)測模型在臨床研究中逐步流行，其中列線圖模型因?yàn)榫哂泻啙?、直觀且能分析多種變量等特點(diǎn)在臨床得到較廣泛應(yīng)用。本文旨在觀察列線圖模型預(yù)測高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓后近期預(yù)后的準(zhǔn)確性和實(shí)用性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年9月1日—2022年1月1日收治的年齡≥80歲且使用rt-PA溶栓的急性腦梗死患者臨床資料，年齡(87.64±3.67)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②發(fā)病時間<4.5 h；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分；④血壓<180/110 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<80歲；②發(fā)病時間>4.5 h或使用非rt-PA溶栓者；③影像學(xué)檢查存在大面積腦梗死；④CT檢查存在腦出血者；⑤1周內(nèi)有不可壓迫止血的動脈穿刺操作；⑥2周內(nèi)行外科手術(shù)者；⑦存在嚴(yán)重肝腎功能障礙者；⑧口服抗凝藥物，且凝血指標(biāo)不符合溶栓要求者；⑨合并惡性腫瘤病史，預(yù)期生存時間<1年者；⑩臨床資料不完整及不能完成門診或電話隨訪者。

1.2溶栓方法 所有患者入院后完善相關(guān)影像學(xué)檢查、急診心電圖檢查及急診血生化檢測，然后行rt-PA靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg，首劑10%于1 min內(nèi)靜脈推入患者體內(nèi)，剩余90%于1 h內(nèi)微量泵泵入，溶栓24 h內(nèi)按照指南檢測患者血壓及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)體征，并做好記錄。

1.3研究方法 所有患者出院后隨訪6個月，根據(jù)出院后6個月的改良Rankin量表(mRS)評分分為預(yù)后良好組(mRS評分0～2分)和預(yù)后不良組(mRS評分≥3分)。分析預(yù)后良好組及預(yù)后不良組臨床基本資料，包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、是否吸煙、既往史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)等。高齡急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者近期預(yù)后不良的危險因素利用多因素Logistic回歸分析，基于分析得出的危險因素利用R語言構(gòu)建列線圖模型，并利用受試者工作特征(ROC)曲線、Bootstrap方法及臨床決策曲線驗(yàn)證該模型的準(zhǔn)確性和獲益性。

1.4評價方法 mRS評分及NIHSS評分由副高級職稱以上醫(yī)師進(jìn)行評價。mRS評分0～6分，其中0分為無癥狀；1分為有癥狀但無明顯殘疾，能完成日常工作、生活；2分為輕度殘疾，不能完成工作，但可以處理個人事務(wù)；3分為中度殘疾，除了行走無須別人幫助外，其余日常活動需別人幫助；4分為重度殘疾，不能照顧自己；5分為臥床不起，二便失禁，需要24 h專人護(hù)理；6分為死亡。NIHSS評分0～42分，其中21～42分為重度腦梗死，15～20分為中重度腦梗死，5～14分為中度腦梗死，1～4分為輕度腦梗死，0分為正常。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 最終納入預(yù)后良好組234例，預(yù)后不良組108例。2組在發(fā)病至溶栓時間、心房顫動史、溶栓前NIHSS評分、入院時收縮壓、溶栓后并發(fā)腦出血、腦梗死部位方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 預(yù)后良好和預(yù)后不良的高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者一般臨床資料比較

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組在血小板計數(shù)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、D-二聚體及入院時血糖方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，見表2。

表2 預(yù)后良好和預(yù)后不良的高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 以高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預(yù)后為因變量，以上述預(yù)后良好組及預(yù)后不良組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較中有統(tǒng)計學(xué)差異的項(xiàng)目作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：入院時NIHSS評分、腦梗死部位、入院時收縮壓、發(fā)病至溶栓時間、溶栓后并發(fā)腦出血、心房顫動史、入院時血糖高是高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后不良的危險因素(P<0.01)。見表3。

表3 影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.4構(gòu)建列線圖模型 采用R語言中的RMS程序包構(gòu)建預(yù)測高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓后近期預(yù)后的列線圖模型，見圖1。

圖1 預(yù)測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后的列線圖模型

2.5列線圖模型ROC曲線分析 ROC曲線驗(yàn)證列線圖模型顯示，構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后的準(zhǔn)確性較高，其中曲線下面積為0.854，95%CI為0.71，0.92，見圖2。

圖2 預(yù)測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后列線圖模型的ROC曲線分析

2.6Bootstrap方法驗(yàn)證列線圖 Bootstrap方法重復(fù)抽樣1000次驗(yàn)證列線圖，發(fā)現(xiàn)校準(zhǔn)曲線的平均絕對誤差為0.017，見圖3。

圖3 Bootstrap方法驗(yàn)證預(yù)測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后列線圖的曲線圖

2.7臨床決策曲線 臨床決策曲線顯示，當(dāng)發(fā)生閾值為0.06～0.86時該模型的適用性最佳，見圖4。

圖4 預(yù)測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后列線圖的臨床決策曲線

3 討論

急性腦梗死具有致殘率、致死率高的特點(diǎn)[6-7]，盡早恢復(fù)閉塞血管及缺血半暗帶區(qū)的再灌注是有效降低患者致殘率、致死率的關(guān)鍵，特別是對于高齡急性腦梗死患者而言，缺血腦組織再灌注的快慢直接影響到患者的預(yù)后[8-11]。目前隨著國家衛(wèi)生健康委腦卒中防治工程委員會在各地積極推動腦卒中防治中心的建設(shè)，各地高級腦卒中中心也開始逐步規(guī)范化發(fā)展，對于在靜脈溶栓時間窗內(nèi)的患者而言，年齡已經(jīng)不再是溶栓的阻礙因素，各地高級腦卒中中心高齡溶栓患者的絕對數(shù)量和比例也在逐步增多和升高。國外IST-3研究顯示，對于發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)的80歲以上且使用rt-PA靜脈溶栓患者，6個月后隨訪顯示其整體生活質(zhì)量較好[12]。另一項(xiàng)由CHEN等[13]設(shè)計的研究顯示，對于80歲以上使用rt-PA靜脈溶栓的患者，24 h臨床癥狀改善明顯，且在之后的3個月及6個月隨訪中顯示預(yù)后也較好。但是因?yàn)楦啐g患者整體血管條件相對較差，并且合并其他基礎(chǔ)疾病比例較高，部分患者預(yù)后并不理想，如何有效區(qū)分這類預(yù)后不佳的高齡患者，是臨床研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。

在本研究中，筆者團(tuán)隊(duì)通過多因素Logistic回歸分析得出影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后不良的危險因素為入院時NIHSS評分、腦梗死部位、入院時收縮壓、發(fā)病至溶栓時間、溶栓后并發(fā)腦出血、心房顫動史、入院時血糖高。

結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究及臨床實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，筆者分析上述因素導(dǎo)致高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后不良的主要原因如下。預(yù)后不良組中后循環(huán)腦梗死患者比例較高，后循環(huán)腦梗死患者臨床癥狀往往較復(fù)雜，部分患者甚至僅表現(xiàn)為眩暈，極易與其他疾病混淆，從而導(dǎo)致這部分患者血管再灌注開始時間延長，造成預(yù)后不佳[14-15]。高血糖本身可以導(dǎo)致血腦屏障被削弱，會提高腦出血的發(fā)生率，增加患者靜脈溶栓后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險；對于已經(jīng)發(fā)生急性腦梗死的患者而言，高血糖會使得缺血半暗帶區(qū)內(nèi)的腦組織無氧糖酵解過程增加，造成線粒體功能紊亂和細(xì)胞內(nèi)酸中毒的形成，從而促進(jìn)氧自由基形成，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞損傷，造成梗死腦組織的進(jìn)一步增多[16-18]。靜脈溶栓后并發(fā)腦出血不僅會造成患者腦組織的進(jìn)一步損傷，而且會延誤抗凝或抗血小板聚集治療的時間，也增加了再發(fā)梗死的風(fēng)險，越來越多的研究顯示靜脈溶栓后并發(fā)腦出血是導(dǎo)致患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素[10-11,19]。入院時NIHSS評分反映患者神經(jīng)功能的缺損程度，評分越高患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，高NIHSS評分患者靜脈溶栓后出血風(fēng)險也隨之升高。入院時收縮壓控制不佳的患者，溶栓后并發(fā)腦出血風(fēng)險變大，發(fā)病至溶栓時間越長，損傷的腦組織越多，對于高齡患者而言恢復(fù)也就越難[20]。合并心房顫動的高齡急性腦梗死患者，心源性梗死發(fā)生率高，這類患者往往發(fā)病急，很難形成較好的側(cè)支代償，核心梗死區(qū)更大，神經(jīng)缺損更嚴(yán)重，預(yù)后也更差[21]。

既往的多因素Logistic回歸分析，偏重點(diǎn)為如何解釋已經(jīng)得出的“結(jié)果”，無法有效前瞻性預(yù)測患者的臨床結(jié)局。近些年來，隨著計算機(jī)技術(shù)的普及和各地高級腦卒中中心對于靜脈溶栓后患者隨訪數(shù)據(jù)的不斷積累完善，這種基于臨床數(shù)據(jù)的新型疾病預(yù)測模型開始被逐步應(yīng)用。特別是列線圖模型能綜合分析多種變量，能簡單直觀地對個體的特定臨床結(jié)局進(jìn)行一個概率的預(yù)測，目前已能較為準(zhǔn)確地預(yù)測患者的臨床結(jié)局。在本研究中，我團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的列線圖模型，在ROC曲線驗(yàn)證及1000次Bootstrap方法重復(fù)抽樣結(jié)果中顯示出該列線圖模型具有較高的臨床預(yù)測準(zhǔn)確性。最后，我團(tuán)隊(duì)再次對該列線圖模型進(jìn)行了臨床決策曲線驗(yàn)證，進(jìn)一步證實(shí)了其具有良好的臨床決策區(qū)間。

綜上，列線圖模型預(yù)測高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后的臨床準(zhǔn)確性較高，臨床醫(yī)生可借鑒該模型對高危人群進(jìn)行積極干預(yù)，對臨床決策制定具有較高的參考價值。