2019—2021年中醫藥治療絕經過渡期隨機對照試驗結局指標文獻分析*

艾艷珂 ，李楊 ，趙天易 ，孫海舒 ，葛志閃 ，曹雪 ，虞雪云 ，張艷宏 ，吳東寧 ，劉保延，何麗云，劉佳

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；2.北京豐臺右安門醫院，北京 100054；3.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100070；4.中國中醫科學院針灸研究所，北京 100070；5.中國中醫科學院廣安門醫院西單門診部，北京 100032；6.中國中醫科學院中醫藥數據中心，北京 100070）

絕經過渡期是指婦女從生育階段到絕經期的過渡時期，從出現月經周期不規則和血清卵泡刺激素單向升高開始，到最后1次月經后12個月結束，可分為絕經過渡早期和絕經過渡晚期兩個階段[1-2]。在中國，隨著老齡化的發展，絕經婦女的比例呈持續增長趨勢[2]，90%以上的婦女將出現與絕經相關的癥狀或疾病[2-3]，嚴重困擾廣大中老年婦女的身心健康。目前中醫藥治療絕經過渡期的隨機對照試驗（RCT）在數量上呈現上升趨勢，但由于臨床研究結果報告的標準化問題導致隨之而來的證據合成困難，不同研究間結局指標差異較大，難于在相同結局指標層面上進行比較[4]。本研究通過對近期發表的中醫藥治療絕經過渡期的RCT進行分析，收集相關結局指標并分析存在的問題，為構建核心指標集奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普數據庫（VIP）、PubMed、Embase和Cochrane library數據庫中的中醫藥治療絕經過渡期的RCTs研究，檢索時限為2019年1月—2021年12月，檢索時間為2021年12月31日。中文數據庫檢索詞以“絕經過渡期”“絕經期綜合征”“更年期”“絕經前后諸證”和“隨機”為主題詞進行檢索。英文數據庫采取主題詞和自由詞結合檢索的方式，檢索詞為“menopause”“menopausal transition”“hotflashes”“random”“controlled clinicaltrial”“medicine，Chinese traditional”。

1.2 文獻納入標準 1）研究設計為RCT。2）研究目的為中醫藥治療絕經過渡期的療效和安全性。3）研究對象：絕經過渡期患者（伴有或不伴有并發癥狀）。4）干預措施為中醫藥治療，包括在中醫理論指導下的中藥、中成藥、中草藥提取物、中西醫結合治療、針刺、艾灸、穴位刺激、按摩、推拿、拔罐等。

1.3 文獻排除標準 1）非核心期刊（根據2020年版中國科技期刊引證報告（核心版）自然科學卷、北大中文核心期刊目錄（2017年）和中醫藥科技期刊分級目錄T1、T2級期刊名單判定是否為核心期刊）。2）單純評價安全性的研究。3）偽隨機的對照研究。4）未明確報告絕經過渡期診斷標準的研究。5）研究對象合并絕經后婦女的研究。6）重復發表的研究。

1.4 資料提取的內容 自制資料提取表，提取資料內容包括：1）研究的基本信息：題目、發表年代、作者、樣本量。2）研究對象特征：年齡、絕經過渡期并發癥狀。3）試驗組和對照組干預措施。4）結局指標：療效和安全性結局指標。5）治療和訪視時間。

1.5 文獻篩選與資料提取 由2名研究者按照納入標準與排除標準獨立篩選文獻，并使用Endnote軟件進行文獻管理。從入選的文獻中初步選取20%的文獻進行預提取，再根據資料提取過程中的問題進一步豐富完善資料提取表。文獻資料提取借助EpiData 3.1軟件進行數據錄入，并比較分歧，如有分歧則與第3名研究者討論達成一致意見。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻4 365篇，刪除各庫重復的文獻后剩余1 215篇，排除非中文核心期刊982篇和98篇學位論文，初步入選論文135篇；閱讀全文后排除偽隨機、系統評價、文獻研究、疾病診斷不明確和研究對象為絕經后婦女的論文88篇。經逐層篩選后，最終納入47篇RCTs，其中中文期刊發表的研究40篇，英文期刊發表的研究7篇。

2.2 納入研究的基本特征 納入文獻的基本特征見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

2.3 結局指標

2.3.1 結局指標的選擇頻次 納入的47篇文章共使用了38個療效指標，排前5位的療效指標依次為：臨床療效30篇（64%）、雌激素水平26篇（55%）、改良Kupperman指數（KI）評分 18篇（38%）、中醫癥狀評分15篇（32%）、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）14篇（30%）。納入的RCTs研究中對安全性指標關注度最高的是不良反應癥狀，占51%（24/47）。見表1。

表1 47篇中醫藥治療絕經過渡期RCTs文獻中結局指標情況Tab.1 Outcome indicators of 47 RCTs in treatment of menopausal transition on traditional Chinese medicine

2.3.2 全局療效評價指標制定的依據 納入的47篇RCTs研究中，35篇研究采用全局療效評價指標，其中4篇研究使用3個全局療效評價指標，13篇研究使用2個全局療效指標；使用率最高的是疾病/臨床療效，有30篇研究報告；其次是中醫證候積分（連續變量），有15篇文章報告；7篇研究在中醫癥狀積分的基礎上又衍生了中醫證候療效（分類變量）。全局療效指標的制定依據多為自擬標準，其次為《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年），也有研究在標準化量表治療前后的減分率的基礎上產生新的自擬全局療效指標。見表2。

表2 全局療效評價指標參考標準和數量Tab.2 Reference standards and quantity of comprehensive evaluation of efficacy indicators

2.3.3 隨訪時間和評價時點 納入的47篇研究中68%（32/47）的研究評價時間點為治療前后兩次，最長訪視時間為76周，最短的隨訪時間為10 d，隨訪時間在1個月內（包括1個月）的研究有12篇（占26%），1～2月（包括2個月）的研究有12篇（占26%），2～3個月（包括3個月）的研究17篇（占36%），6篇（13%）研究隨訪時間6個月，1篇（2%）隨訪時間大于1年，詳見OSID。

3 討論

總體而言，中醫藥治療絕經過渡期的RCTs研究從病名到結局指標的選擇和測量方面存在較大異質性。這些問題限制了進一步研究中比較治療和綜合證據的潛力，反過來又會影響臨床醫生和患者的決策。主要表現在以下4個方面。

3.1 絕經過渡期病名不統一 近幾十年來，生殖衰老標準化分期成為國際上相關領域關注的熱點。2011年達成STRAW+10（StagesofReproductiveAging Workshop）分期系統共識，是目前公認的生殖衰老分期金標準[2]，將女性生殖衰老分為3個階段：生育期、絕經過渡期和絕經后期，絕經過渡期是指婦女從生育階段到絕經期的過渡時期；然而，在中國，人們還習慣使用多種不同的術語描述絕經過渡期。例如，一些研究使用“圍絕經期”，而另一些研究使用“絕經前后諸證”或“絕經期綜合征”或“更年期”，這些病名概念和對疾病分期理解的不一致可能導致臨床研究中結局指標選擇的多樣性。

3.2 有效性指標的種類過多，特定疾病維度的測量工具缺乏共識 絕經過渡期癥狀主要表現為血管舒縮癥狀、睡眠障礙、情緒異常、泌尿生殖道癥狀、以及骨關節疼痛等癥狀[5]。由于絕經過渡期伴隨癥狀的不同，基于不同的研究目的，主要療效指標和次要療效指標的選擇也會有所側重[6]，但總體上療效評價均應該圍繞絕經過渡期相關癥狀進行評價。本研究結果顯示，47篇RCTs有38種療效相關的結局指標，其中24種結局指標出現的頻率≤10%，針對絕經過渡期疾病特定維度的癥狀評估缺乏共識，僅有55.3%（26/47）的研究使用了絕經期相關量表進行療效評價，使用率最高的改良KI評分僅占38%（18/47）。

3.3 體現中醫特色的全局療效評價指標沒有統一標準 整體觀念和辨證論治是中醫的特色，證候是反映中醫治療特色的最主要的概念，中醫臨床用藥和治療效果評估很大程度上圍繞證候評估以體現中醫的特色優勢[7]。總體而言，本研究納入的絕經過渡期RCTs表明中醫師偏愛使用體現中醫特色的由臨床癥狀、體征和中醫證候要素等相結合的全局療效評價指標；然而這些全局評價指標參照標準不統一，也沒有經過信度和效度檢驗。粗略地分析，對疾病療效有7種不同的種類的定義，其中超過一半的研究為沒有明確參考依據的自擬標準，說明這些評價標準的制定具有較大的主觀性，療效評估結果也容易產生偏倚。

3.4 多數研究隨訪時間較短，指標測量時間點不統一 臨床試驗中訪視點和隨訪時間的設計是需要綜合考慮適應癥、臨床試驗目的、主要療效指標和給藥方案等因素[8]。隨訪時間過短，不足以體現藥物對疾病的干預效果，訪視時間過長，則可能增加臨床試驗操作的難度以及研究的經濟和時間成本。絕經過渡期是婦女從生育階段到絕經期的過渡時期，大部分婦女需要經歷2～3年時間[2]，而本研究所納入的研究結局指標測量時點不統一，訪視時間最少為14 d，最多為76周，大部分研究隨訪時間為1個月到3個月，半年及半年以上隨訪時間的研究只有5篇，隨訪時間較短，不足以體現藥物的治療效果；并且各研究間結局指標測量時間不統一，為后期臨床研究證據的綜合評價帶來了一定困難。

4 對未來研究方向的建議

4.1 開展絕經過渡期核心指標集研究 基于以上分析，目前迫切需要開展核心指標集研究以確定哪些結局指標對患者、臨床醫生和研究人員最重要。倡議在開展研究之前，做好充分的研究前期準備，明確結局指標與研究的相關性，確定有較好的信度、效度和反應度并被中西醫和國內外廣泛采用、容易理解的結局指標和測量工具以及結局指標測量時間，從而提高試驗質量和促進研究間證據的綜合和比較。

4.2 構建體現中國本土化的絕經過渡期患者報告結局量表 中西方婦女在絕經過渡期具有不同的癥狀表現，歐美人群最常見的癥狀是血管舒縮障礙導致的烘熱[9]，中國婦女癥狀排名靠前的分別是乏力、失眠和情緒障礙，烘熱等血管舒縮障礙次之[10-11]。目前，國內針對絕經過渡期癥狀的評估量表仍然是使用從國外翻譯而來的量表，缺乏體現中國人群特點的自行研制及嚴格評估的本土化的患者報告結局量表，這也可能是產生目前文獻中對現有的絕經過渡期量表使用率不高的原因，因此，需要繼續研發中國本土化的新工具。

4.3 加強中醫醫生報告結局研究 中醫醫生通過對患者癥狀等變化的趨勢和征兆的評估，是中醫最具特色的療效評價方式，體現了辨證論治的本質[12]。然而，現有的中醫臨床結局評價已不能完全適應現代中醫臨床評價的需要，迫切需要建立健全符合中醫整體觀念和辨證論治特點的醫生報告結局量表體系，量化中醫臨床結局評價指標，使之既包含中醫證候要素，體現中醫“病證結合”特點，又體現生存質量評估嚴謹規范的理念[13-14]。