支氣管哮喘精準(zhǔn)靶向治療的研究進(jìn)展

蔣娜 羅瑩 李建保

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)研究生 四川成都 611130；2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 四川成都 610075）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種以喘息、咳嗽、胸悶、氣促為主要臨床表現(xiàn)的慢性氣道炎癥疾病，因病因、機(jī)制、分型等不同而具有明顯異質(zhì)性。全球有超過(guò)3億的哮喘患者，其中中重度難治性哮喘患者約占3.7%。在全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）階梯治療方案中，輕中度哮喘患者能夠在皮質(zhì)類(lèi)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯及抗膽堿能等常規(guī)藥物的輔助治療下得到緩解和控制。而中重度難治性哮喘因其復(fù)雜的病理機(jī)制使其在常規(guī)治療中不能得到有效控制，在此背景下，中重度難治性哮喘的精準(zhǔn)治療成為臨床科研工作者的研究重點(diǎn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指根據(jù)患者個(gè)體的獨(dú)特性，在正確的時(shí)間用正確的藥物給予正確的劑量而有效地控制疾病癥狀并提高藥效，同時(shí)將不良反應(yīng)發(fā)生率降到最低[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基因、蛋白等分子生物層面的精細(xì)醫(yī)學(xué)，是一種因人制宜的個(gè)體化治療方式。現(xiàn)將支氣管哮喘精準(zhǔn)靶向治療的研究進(jìn)展介紹如下：

1 抗IgE治療

奧馬珠單抗（Omalizumab）是一種人源化IgE單克隆抗體，能夠與IgE重鏈對(duì)應(yīng)片段Cε3區(qū)結(jié)合，降低血液中游離IgE水平，同時(shí)阻止其與效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力受體FcεRⅠ結(jié)合，從而減少或阻斷氣道炎癥反應(yīng)。Omalizumab是FDA首個(gè)批準(zhǔn)用于治療哮喘的靶向治療藥物，也是目前唯一批準(zhǔn)用于6歲及以上嚴(yán)重過(guò)敏性哮喘患者的抗IgE抗體。已有多項(xiàng)臨床研究表明，Omalizumab能夠有效降低嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比，顯著降低哮喘患者的急性發(fā)作和住院率，并提高第1秒用力呼氣容積（FEV1）水平及哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷（AQLQ）評(píng)分[2～3]。Liu P等[4]通過(guò)去除Omalizumab中CDR-L1和CDR-H2兩個(gè)天冬氨酸異構(gòu)化熱點(diǎn)，研究開(kāi)發(fā)了一種Omalizumab衍生物AB1904Am15，能有效阻止IgE與FcεRⅠ蛋白的相互作用并能夠抑制IgE誘導(dǎo)組胺釋放的能力。AB1904Am15抗體克服了Omalizumab的部分局限性，可能是未來(lái)治療過(guò)敏性疾病更有效的方式。目前Omalizumab在中重度難治性哮喘患者中獲得了肯定療效，但適用范圍局限，Omalizumab的療程、減量及停藥標(biāo)準(zhǔn)依舊是尚未解決的難題。

利格列珠單抗（Ligelizumab）與IgE的親和力比Omalizumab強(qiáng)約88倍，它可以比Omalizumab更有效地降低IgE水平，但在臨床試驗(yàn)中Ligelizumab的療效并未優(yōu)于Omalizumab[5]。抗人FcεRⅠα單克隆抗體可比Omalizumab或Ligelizumab更快地抑制過(guò)敏反應(yīng)，能安全地清除近98%的肥大細(xì)胞，預(yù)防IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)[6]。Quilizumab可使血清總IgE和過(guò)敏原特異性IgE降低30%～40%，但對(duì)哮喘急性發(fā)作、肺功能無(wú)明顯改善作用[7]，目前已停止研究。

2 白介素及其相關(guān)單克隆抗體

2.1 抗IL-4治療 度普利尤單抗（Dupilumab）是一種以IL-4受體IL-4Ra為靶點(diǎn)的單克隆抗體，能夠阻斷IL-4/IL-13的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而減輕2型炎癥反應(yīng)。其首先被批準(zhǔn)用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎，隨后在2018年被批準(zhǔn)用于治療哮喘。Dupilumab采用300 mg和200 mg Q2w劑量方案可以顯著改善FEV1、哮喘癥狀和生活質(zhì)量，并降低疾病癥狀評(píng)分和不受控制的哮喘患者的嚴(yán)重加重風(fēng)險(xiǎn)，可在嗜酸性粒細(xì)胞基線水平較高的患者中顯示更好的療效[8]。在所有涉及Dupilumab治療的研究中，注射部位反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良事件[9～10]。

2.2 抗IL-5治療 IL-5是介導(dǎo)2型炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子，通過(guò)參與嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）的募集和活化影響氣道重塑，目前IL-5的研究已取得階段性成果并應(yīng)用于臨床。

美泊利單抗（Mepolizumab）是針對(duì)IL-5的人源化單克隆抗體，能夠顯著降低血液和痰液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[11]，2015年被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲及以上患有嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的患者，通過(guò)阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞上高親和力受體IL-5Rα亞基結(jié)合從而抑制炎癥反應(yīng)。Silver等[12]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Mepolizumab可減少OCS的使用并緩解因使用OCS而引起的不良反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)41例嚴(yán)重持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患者使用奧馬珠單抗治療效果不佳后轉(zhuǎn)用美泊利單抗的研究顯示，用美泊利單抗治療至少12個(gè)月后，患者的年急性發(fā)作次數(shù)顯著減少，哮喘控制測(cè)試得分增加，血液嗜酸性粒細(xì)胞減少[13]。因此考慮不受奧馬珠單抗控制的嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)敏性哮喘患者轉(zhuǎn)用美泊利單抗治療可能是一種很好的治療策略。

瑞利珠單抗（Reslizumab）是一種重組人源型IgG4單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合循環(huán)中的IL-5發(fā)揮作用，它于2016年被批準(zhǔn)用于18歲及以上嚴(yán)重嗜酸性哮喘患者。一項(xiàng)931例年齡12～75歲哮喘患者參與的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，Reslizumab（3 mg/kg，Q4W）治療后哮喘急性發(fā)作相對(duì)減少了75%[14]。研究顯示，瑞利珠單抗對(duì)患者病情加重、肺功能、癥狀控制、氣道功能以及生活質(zhì)量具有積極意義[15～16]。

貝那利珠單抗（Benralizumab）是一種人源性IgG1單克隆抗體，能夠誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞在血液、骨髓和氣道組織以及其他帶有IL-5受體的細(xì)胞（如嗜堿性粒細(xì)胞）中耗竭。Benralizumab使哮喘患者年惡化率顯著降低，同時(shí)改善FEV1水平、呼吸道癥狀及活動(dòng)耐量等[17～18]。在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，對(duì)60例抗IL-5治療反應(yīng)較差的患者轉(zhuǎn)用抗IL-5Rα（Benralizumab）治療，結(jié)果僅有10例對(duì)抗IL-5Rα療法無(wú)反應(yīng)，其余50例患者改用抗IL-5Rα治療后血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)一步降低[19]。

2.3 抗IL-8治療 IL-8是一種有效的趨化因子，通過(guò)高親和力受體CXCR2介導(dǎo)中心粒細(xì)胞的激活和遷移而參與炎癥反應(yīng)。CXCR2受體拮抗劑SCH527123是一種有效的腫瘤抑制因子，其作用機(jī)制可能與NF-κB通路有重要聯(lián)系[20]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)NF-κB信號(hào)通路可作為哮喘治療的靶點(diǎn)之一[21]，故SCH527123在支氣管哮喘的靶向治療中仍有進(jìn)一步研究的空間。Ladarixin是一種雙重CXCR1/2拮抗劑，能夠同時(shí)減輕急慢性嗜中性粒細(xì)胞和以Th2嗜酸性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，未來(lái)可能成為抑制哮喘患者免疫反應(yīng)的重要制劑[22]。

2.4 抗IL-13治療 特洛基單抗（Tralokinumab）是一種抗IL-13單克隆抗體，已在兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中用于治療重度、不受控制的哮喘，目前尚未發(fā)現(xiàn)Tralokinumab會(huì)增加嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好[23～24]。在Gottlow等的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO和骨膜素被確定為最有可能預(yù)測(cè)Tralokinumab治療效果增強(qiáng)的兩種生物標(biāo)志，它們的濃度均與IL-13軸激活直接相關(guān)[24]。IL-13單克隆抗體Lebribizumab已停止研究。

2.5 抗IL-17治療 IL-17能通過(guò)活化和募集中性粒細(xì)胞，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。在哮喘發(fā)病機(jī)制中，Th2依賴(lài)性反應(yīng)的介質(zhì)起關(guān)鍵作用，包括IgE、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、IL-33、TSLP等，而IL-17主要在非過(guò)敏性哮喘中發(fā)揮作用。針對(duì)非Th2型炎癥哮喘進(jìn)行的研究相對(duì)較少，是未來(lái)哮喘治療的另一個(gè)重點(diǎn)方向。既往研究的蘇金單抗（Secukinumab）、布洛魯單抗（Brodalumab）因療效欠佳或精神健康的不良影響終止了研究。Bimekizumab是一種中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗體，IL-17A是抗IL-17治療的主要靶標(biāo)。用Bimekizumab對(duì)IL-17A和IL-17F的雙重抑制為治療免疫介導(dǎo)的炎性疾病患者提供了一種新的治療方法。CCJM112一種抗IL-17A抗體，目前處于低IgE和低嗜酸性粒細(xì)胞患者的臨床研究中[25]。

2.6 抗IL-33治療 REGN3500是一種全人類(lèi)單克隆抗體，可抑制IL-33，該蛋白被認(rèn)為在1型和2型炎癥中起關(guān)鍵作用。臨床前研究表明，REGN3500可以阻斷兩種炎癥類(lèi)型的多種標(biāo)志物，在中度至重度哮喘中發(fā)揮重要作用。其他關(guān)于IL-33靶向制劑如ANB020、AMG282的研究仍在進(jìn)行中[26]。一項(xiàng)已完成的2b期試驗(yàn)顯示MSTT1041A對(duì)重度哮喘患者有良好的療效及安全性[27]。

3 其他靶向治療研究

3.1 microRNA（即miRNA） 是一種非蛋白編碼的小RNA分子，是基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子。在變態(tài)反應(yīng)性疾病中存在大量的轉(zhuǎn)錄后基因失調(diào)，其中miRNA起著核心作用。對(duì)特征明顯的患者進(jìn)行高通量分析研究，包括基因表達(dá)分析（如微陣列和RNA測(cè)序轉(zhuǎn)錄組學(xué)），有助于識(shí)別2型和非2型內(nèi)型的組合特征。作為調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，miRNA代表了哮喘和過(guò)敏性疾病精密醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)非常有吸引力的領(lǐng)域。miRNA調(diào)控?cái)?shù)百至數(shù)千個(gè)基因，在各種因素（基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞）之間建立了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)并相互作用。

Gomez等[28]對(duì)哮喘患者痰液microRNA表達(dá)的研究表明，存在與哮喘嚴(yán)重程度特征相關(guān)的microRNA網(wǎng)絡(luò)和基因。hsa-miR-223-3p是一種嗜中性粒細(xì)胞衍生的microRNA，對(duì)嚴(yán)重哮喘中的TLR/Th17信號(hào)傳導(dǎo)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激具有顯著的調(diào)節(jié)作用。miRNA-451a通過(guò)靶向鈣粘蛋白11抑制新生小鼠過(guò)敏性哮喘模型的氣道重塑[29]。由于miRNA與基因之間的復(fù)雜關(guān)系，多項(xiàng)研究及miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建發(fā)現(xiàn)包括miR-21、miR-155、miR-133a、miR-145、miR-146等在內(nèi)的幾十種miRNA的基因靶點(diǎn)均可能作為哮喘預(yù)測(cè)和診斷的生物標(biāo)志物[30～31]。因此針對(duì)miRNA的研究將是復(fù)雜的、具有挑戰(zhàn)性，雖然目前尚無(wú)針對(duì)miRNA基因靶點(diǎn)的藥物研究成功，但針對(duì)miRNA的治療將是未來(lái)靶向治療的一個(gè)潛在的重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

3.2 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP） TSLP已被證明能夠激活參與哮喘病理生理學(xué)的各種因素，引起包括氣道高反應(yīng)性、黏液過(guò)多分泌和氣道重塑在內(nèi)的氣道反應(yīng)。Tezepelumab是一種能夠有效阻斷上皮細(xì)胞因子胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素活性的人類(lèi)單克隆抗體，可減輕嚴(yán)重、不受控制的哮喘患者的臨床癥狀，并具有良好的安全性。目前尚無(wú)批準(zhǔn)用于低嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者的生物制劑，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素是一種潛在靶向治療靶標(biāo)，Tezepelumab正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尚未批準(zhǔn)用于臨床治療。除Tezepelumab外，CSJ117（一種通過(guò)吸入遞送的抗TSLP單克隆抗體片段）目前正在研究中[32]。

3.3 前列腺素（PG） 是一類(lèi)脂族化合物，通過(guò)促進(jìn)炎癥因子的釋放來(lái)影響變應(yīng)性疾病。Fevipiprant是一種強(qiáng)效、可逆的CRTH2選擇性競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能有效改善哮喘患者肺功能及減少痰中嗜酸性粒細(xì)胞[33～34]。研究發(fā)現(xiàn)GB001具有良好的耐受性，然而GB001對(duì)肺功能的影響（尤其是2型表型患者）則需要進(jìn)一步 研 究 證 實(shí)[35]。此 前 對(duì)Seratrodast、AA02414、OP-41483等前列腺素藥物的研究結(jié)果表明，這些藥物對(duì)哮喘患者氣道反應(yīng)無(wú)明顯改善，目前尚無(wú)進(jìn)一步的研究。DP2拮抗劑OC000459在研究中顯示出對(duì)FEV1改善作用，有關(guān)它的研究尚無(wú)新近發(fā)現(xiàn)。臨床或試驗(yàn)中用于支氣管哮喘治療的靶向藥物。見(jiàn)表1。

表1 臨床或試驗(yàn)中用于支氣管哮喘治療的靶向藥物

4 小結(jié)和展望

靶向制劑的出現(xiàn)解決了部分哮喘患者的疾病困擾，促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。盡管如此，目前仍有許多問(wèn)題懸而未決：（1）目前靶向治療是基礎(chǔ)治療的附加療法，尚未實(shí)現(xiàn)專(zhuān)病用專(zhuān)藥的精準(zhǔn)治療。（2）由于哮喘的病因、機(jī)制復(fù)雜且不明確，靶向治療藥物使用較為局限，大多沒(méi)有明確的治療周期、停藥及劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)，目前仍舊處于經(jīng)驗(yàn)性用藥層面。（3）哮喘有著復(fù)雜的表型[36]和內(nèi)型，部分患者可存在表型或內(nèi)型的重疊，如何權(quán)衡類(lèi)型重疊哮喘患者偏重選藥或更換藥物沒(méi)有更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證支持。（4）當(dāng)單個(gè)靶向治療藥物效果不佳時(shí)，能否聯(lián)合使用靶向治療藥物、如何聯(lián)合靶向用藥等均沒(méi)有指南給臨床醫(yī)生提供明確參考。（5）當(dāng)前的研究大多針對(duì)Th2型炎癥機(jī)制，而非Th2型炎癥及非炎癥機(jī)制的研究相對(duì)較少，導(dǎo)致僅有部分哮喘患者受益。（6）目前被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度難治性哮喘的靶向制劑基本針對(duì)12歲及以上的患者，僅Omalizumab針對(duì)6歲及以上的兒童，6歲及以下哮喘患兒尚無(wú)靶向治療藥物，同時(shí)針對(duì)12歲及以下哮喘患者的臨床試驗(yàn)極少，使得兒童哮喘的治療進(jìn)展緩慢。這些問(wèn)題的存在使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)仍有很大的研究前景和發(fā)展空間，針對(duì)特定靶點(diǎn)的精一治療將是未來(lái)解決哮喘問(wèn)題的希望所在。