右美托咪定預防術后惡心嘔吐的研究進展

孫 琳,王丹陽,張春璐,魏鈺青,王成平,陳 鵬

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

術后惡心嘔吐(PONV)是全身麻醉術后常見的并發(fā)癥，有研究表明，PONV不僅會導致不愉快的體驗，更會導致水電解質(zhì)紊亂，傷口裂開，切口疝，誤吸，吸入性肺炎等，延長出院時間，增加住院費用[1]。因此，預防術后惡心嘔吐成為圍術期面臨的重大挑戰(zhàn)。右美托咪啶(Dex)是一種強效、多用途、高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗圍術期交感興奮和催眠作用[2]，且不產(chǎn)生呼吸抑制，廣泛應用于臨床。近年來，臨床研究者們一直關注著右美托咪定對PONV的影響。筆者圍繞Dex預防PONV的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 PONV的生理機制

惡心，是一種模糊的、不愉快的不安感，伴隨著可能發(fā)生嘔吐的感覺。惡心是一種主觀癥狀，在此之前通常會有厭食感，并伴有臉色蒼白、唾液分泌過多、發(fā)汗和心動過速等客觀癥狀[3]。相反，嘔吐是一種客觀癥狀，即胃內(nèi)容物以逆行的方式快速有力的從胃排出口外[4]。惡心嘔吐是一種反射性過程，可通過以下機制觸發(fā)：(1)進入腸腔的毒素、藥物、細菌、病毒或真菌通過釋放上消化道局部嘔吐神經(jīng)遞質(zhì)，間接刺激腦干迷走神經(jīng)背側(cè)復合體，隨后激活迷走神經(jīng)和(或)內(nèi)臟神經(jīng)上的相應受體；(2)有毒物質(zhì)、藥物或感染性有機體進入人體系統(tǒng)可直接作用于腦干迷走神經(jīng)背側(cè)復合體；(3)胃腸道病變，刺激迷走傳入神經(jīng)或其他內(nèi)臟器官(如心臟)的內(nèi)臟傳入神經(jīng)；(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦皮層和邊緣系統(tǒng))內(nèi)的情緒和認知刺激；(5)暈動癥中前庭核和小腦功能失調(diào)[5]。這些不同的刺激觸發(fā)嘔吐反射，該反射由尾區(qū)、孤束核和迷走神經(jīng)背側(cè)運動核組成的迷走神經(jīng)背側(cè)復合體協(xié)調(diào)[6]。這些沖動經(jīng)過嘔吐中樞處理后，通過迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、膈神經(jīng)和脊神經(jīng)傳至胃、小腸、膈肌和腹壁肌等處，導致惡心嘔吐的發(fā)生。

2 PONV危險因素

2.1 患者因素對術后惡心嘔吐公認的影響最大的四個相關因素為：女性，不吸煙，既往術后惡心嘔吐或暈動癥病史，術后使用阿片類藥物[7]。在性別因素中，女性是發(fā)生術后嘔吐的最強預測因子(OR 4.89)[8]，這可能與PONV相關的TACR1基因受到雌二醇影響改變基因的表達等有關[9]。有研究表明，吸煙剝奪對暈動病具有預防作用，而吸煙者圍手術期會暫時性尼古丁戒斷，這可能解釋了為什么吸煙者降低了PONV的風險[10]。有暈動癥病史或PONV病史的患者嘔吐閾值較低，且易復發(fā)，這可能與此類患者前庭功能異常敏感性有關[1]。

2.2 麻醉因素在全身麻醉的方法上，吸入麻醉與應用丙泊酚進行全憑靜脈麻醉相比，其PONV的發(fā)生率相對較高，術后對止吐藥的需求較高[11-12]。吸入麻醉藥可增強體外血清素5-HT3受體功能，可導致惡心嘔吐[5]。最近在大鼠中的研究表明，引發(fā)惡心和嘔吐的ZD7288可誘導后丘腦中c-Fos的表達[13]，而異氟醚暴露明顯增加了大鼠后丘腦中c-Fos的表達，表明異氟醚通過作用于后丘腦來激活嘔吐[14]。一氧化氮對中樞阿片受體和多巴胺能受體的某些作用，一氧化氮向中耳腔擴散引起中耳壓力的改變，以及一氧化氮向封閉腔內(nèi)擴散導致的腸脹氣均可能導致PONV[15]。丙泊酚可能通過抑制5-HT3受體和阻斷迷走神經(jīng)核和化學受體觸發(fā)區(qū)對PONV產(chǎn)生保護作用[16]。在麻醉藥物方面，阿片類藥物是PONV的獨立危險因素。其中，芬太尼、舒芬太尼、嗎啡對PONV影響較大[17-19]，瑞芬太尼對PONV影響較小[20]。目前認為阿片類藥物導致惡心嘔吐的三個關鍵機制是刺激化學受體觸發(fā)區(qū)(CTZ)、增加前庭敏感性和延遲胃排空[21]。快速靜脈滴注芬太尼或芬太尼衍生的阿片類藥物可使許多患者產(chǎn)生嚴重咳嗽，而芬太尼引起的咳嗽(FIC)可導致術后惡心嘔吐[22]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IC與術后惡心嘔吐關系無關[23]，這可能需要進行大樣本相關研究。

2.3 手術因素與PONV相關的手術因素主要包括手術時長及手術類型。有研究表明手術時長每增加30 min，PONV的發(fā)生率會增加60%[24]。腹腔鏡手術、減重手術、婦科手術、膽囊切除術及甲狀腺手術與PONV發(fā)生率增加有關[25-26]，腹腔鏡手術頭低腳高位和氣腹的應用均會導致顱內(nèi)壓升高，較高的顱內(nèi)壓致使組胺、5-羥色胺等炎癥介質(zhì)釋放，導致腦水腫相關缺血和氧代謝受損，從而導致PONV的發(fā)生[27]。在甲狀腺手術時肩背部墊高，使頸部過伸位，下頦氣管胸骨接近直線，這種體位引起頸前肌肉以及椎間孔周圍韌帶長時間處于過伸狀態(tài)，導致供應腦的動脈血管受壓、頸神經(jīng)根受壓，使得供應腦干、小腦、顳葉下面和枕葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的血液減少，從而致患者術后頭暈頭痛及PONV的發(fā)生[28]。甲狀腺手術頸部組織周圍明顯的水腫和炎癥可以通過迷走神經(jīng)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起副交感神經(jīng)沖動，也會導致惡心和嘔吐[29]。

3 Dex預防PONV的機制

3.1 Dex直接抑制術后惡心嘔吐去甲腎上腺素、組胺、5-HT3、乙酰膽堿、多巴胺2型、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽、幾種阿片受體及其他生物分子與控制嘔吐或嘔吐有關[30]。有研究建立了PONV替代行為的大鼠異食癖模型，發(fā)現(xiàn)Dex抑制藍斑核去甲腎上腺素的釋放,降低大鼠PONV模型的異食癖行為[31]。Dex可以減少大鼠中縫背核和中縫正中核5-HT的釋放，并且已經(jīng)表明，5-HT細胞元件上的突觸后α2a受體作為異源受體，可能直接介導Dex誘導的5-HT釋放的調(diào)節(jié)[32]。此外，右美托咪定能通過劑量依賴性降低伏隔核細胞外多巴胺水平[33],也能抑制組胺誘導的促炎細胞因子白細胞介素-6的表達[34]。

3.2 Dex通過協(xié)同鎮(zhèn)痛作用減少PONV疼痛是發(fā)生術后惡心嘔吐的獨立危險因素[35]，Dex通過協(xié)同鎮(zhèn)痛作用減少術后惡心嘔吐的發(fā)生。在大腦中，Dex與腦干藍斑的α2腎上腺素能受體結(jié)合，阻止疼痛信號的傳遞；在脊髓中，激活后角神經(jīng)元突觸前膜和中間神經(jīng)元突觸后膜的α2腎上腺素能受體，打開鉀離子通道，導致細胞膜過度極化，最終抑制疼痛信號向大腦的傳遞；在外周，Dex通過Aδ和c型神經(jīng)纖維抑制痛覺神經(jīng)元的激活[36]。

3.3 Dex通過減少阿片類藥物用量減少PONV以往研究表明，右美托咪啶在術中除程序性鎮(zhèn)靜作用外，可發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。術后劇烈疼痛，常用強阿片類藥物進行術后鎮(zhèn)痛。Tian C等人發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，右美托咪啶可顯著減少術后24小時阿片類藥物的使用，降低在PACU和術后6小時的視覺模擬疼痛評分并減少術后惡心嘔吐的發(fā)生[37]。

4 Dex預防術后惡心嘔吐的臨床應用

4.1 靜脈應用在腹腔鏡膽囊切除術中與對照組給予生理鹽水相比，從誘導開始至拔管結(jié)束期間給予Dex 0.5 μg/kg/h可減少PONV的發(fā)生[38]。在另一項腹腔鏡婦科手術中，Dex組手術結(jié)束前0.5 h給予負荷劑量右美托咪定0.4 μg/kg，術后PCA靜脈滴注嗎啡0.5 mg/ml+右美托咪定1 μg/ml。對照組術前給予生理鹽水，術后PCA靜脈注射嗎啡0.5 mg/ml。結(jié)果表明Dex組前2 h惡心和總PONV發(fā)生率明顯低于對照組，但兩組患者PONV總發(fā)生率、PONV評分、PONV首次發(fā)病時間或術后24小時內(nèi)搶救止吐藥物沒有明顯差異，這種早期止吐效果可能歸因于手術結(jié)束前Dex的初始負荷劑量，因為其終末半衰期約為2 h[39]。

4.2 鼻內(nèi)應用Jun的一篇薈萃分析顯示，小兒鼻內(nèi)應用Dex不僅在與父母分離時提供了滿意的鎮(zhèn)靜水平，還顯著降低了術后惡心和嘔吐的發(fā)生率[40]。另一項研究也表明，兒童七氟醚麻醉下滴鼻右美托咪定2 μg/kg可減少惡心嘔吐的發(fā)生率,也可降低喉痙攣的發(fā)生率[41]。

4.3 區(qū)域神經(jīng)阻滯應用Dex應用于區(qū)域神經(jīng)阻滯中，可縮短起效時間，延長感覺阻滯、運動阻滯和鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。有研究表明，右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因用于經(jīng)腹平面阻滯與對照組相比，術后24小時的惡心嘔吐明顯減少。這可能與Dex止吐特點有關，也可能與Dex延長鎮(zhèn)痛時間從而減少PONV有關，因為疼痛本身是PONV的重要危險因素。

右美托咪啶應用于全身麻醉期間，可顯著減少術后惡心嘔吐的發(fā)生，并能減少術中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物使用，提高患者全身麻醉圍術期舒適度及滿意度。右美托咪啶減少PONV可能的機制有以下幾點：①抑制藍斑核去甲腎上腺素的釋放；②減少中縫背核和中縫正中核5-HT的釋放；③劑量依賴性降低伏隔核細胞外多巴胺水平；④協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，減少疼痛所致的術后惡心嘔吐； ⑤減少阿片類藥物的使用。但Dex用于減少PONV的最佳使用劑量，最佳應用時機無明確定論，仍需進一步研究。