ERCP術后膽管感染防治的研究進展*

許 剛，沈文擁 綜述，范德慶，△ 審校

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.重慶大學附屬涪陵醫院，重慶 408000)

20世紀60年代美國外科醫生MCCUNE等[1]首次報道了經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)，開創了ERCP的歷史。隨著磁共振技術發展，磁共振胰膽管成像(MRCP)逐漸取代診斷性ERCP，ERCP現主要用于膽胰疾病的治療。我國ERCP已達到20萬例次/年[2]，雖然ERCP的設備和技術越來越成熟，但此手術方式仍具有侵入性，無法完全避免并發癥的發生。ERCP術后常見的并發癥有胰腺炎、感染、出血、穿孔、心血管和(或)與鎮痛有關的并發癥[3-5]。近年來，ERCP術后并發膽管感染的防治策略研究較多，但綜述少見，本研究旨在對其進行綜述。

1 ERCP術后膽管感染發生率和判斷標準

在國外一項涉及16 855例患者的研究中，ERCP的并發癥合計1 154例(6.85%)，感染242例(1.44%)[4]。國內一項研究中，8 579例診斷及治療性ERCP患者共發生早期并發癥112例(1.31%)，其中膽管感染30例(0.35%)[5]。國內另外一項研究中，4 810例治療性ERCP患者中,共發生并發癥245例(5.1%),其中急性膽管炎76例(1.6%),敗血癥及膿毒敗血癥19例(0.4%)[6]。綜合來看， ERCP術后感染發生率在0.5%～3.0%[7-8]。ERCP術后膽管感染判斷標準：(1)ERCP術前無發熱,術后體溫大于38 ℃,白細胞計數(WBC)>10×109L-1或WBC<3×109L-1,伴有腹痛、黃疸等癥狀；(2)排除膽囊炎、胰腺炎及膽管系統以外疾病所引起的疼痛、黃疸及發熱[9]。

2 ERCP術后膽管感染危險因素

膽管感染是ERCP術后常見的并發癥之一，常見的危險因素包括患者自身因素及手術操作相關因素。患者自身危險因素：年齡較大、高血壓、糖尿病、ERCP既往史、肝門梗阻[10]；術前WBC、總膽紅素(TBil)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)和堿性磷酸酶較高及血清蛋白水平較低[11]；膽管系統惡性腫瘤及高位梗阻[12]。手術操作相關危險因素：放置膽管支架、胰腺造影、乳頭括約肌切開術(EST)、球囊擴張[10]、ERCP操作時間長[13-15]。

3 ERCP術后膽管感染的防治

雖然ERCP術后膽管感染發生率較低，但患者一旦發生膽管感染，可引起嚴重的膽管炎，主要臨床表現有畏寒、發熱、腹痛和黃疸，偶有低血壓和精神狀態改變。感染機制：在膽汁淤積的情況下或長時間ERCP手術中，細菌或內毒素穿過黏膜屏障、通過血液循環而移位；在造影劑注射期間或其他過程中損壞膽管上皮，細菌入血；先前放置的支架可能再次阻塞，發生延遲感染[8]。膽管感染中最常見的細菌包括革蘭陰性菌(例如大腸桿菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸球菌)和革蘭陽性菌(例如葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌)[16]。在臨床實踐中，通過分析其發生機制和危險因素，可采取相應措施防治膽管感染，包括術前準備、術中技術操作及術后膽管引流等。

3.1術前相關防治措施

3.1.1抗菌藥物的應用 對于ERCP術前預防性使用抗菌藥物，臨床一直存在爭議。有研究不建議常規使用抗菌藥物預防[17-19]，而另一些研究則強調所有患者應預防性使用抗菌藥物[20-21]，還有研究認為需要限制性應用抗菌藥物[22-23]。中國ERCP指南(2018版)指出，并不需要在術前對所有擬行ERCP的患者使用抗菌藥物,考慮預防性應用的情況包括已經發生了膽管感染的膿毒血癥、肝門部的膽管狹窄、胰腺假性囊腫的介入治療、器官移植/免疫抑制患者、原發性硬化性膽管炎、中高風險的心臟病(心臟瓣膜疾病)等，并建議使用廣譜抗菌藥物以涵蓋革蘭陰性菌、厭氧菌及腸球菌[24]。有研究指出，在硬化性膽管炎和膽管引流不全的情況下，即使預防性使用抗菌藥物，也不會降低膽管炎的發生率[25]。

3.1.2術前護理 在ERCP術前進行口腔護理、腸道及內鏡鉗道沖洗，可有效降低術后膽管感染的發生率,而使用含抗菌藥物溶液的沖洗效果更好[26-27]。最近有研究采用中藥茵梔黃進行膽管沖洗聯合口服膽石術后方，能有效防治ERCP術后膽管感染[28]。術前還應對十二指腸鏡及其他操作器械進行標準化消毒滅菌，防止攜帶多重耐藥菌。

3.2術中操作相關防治措施 除患者自身的危險因素外，某些手術中的操作也是造成術后感染的重要原因，對手術技術的適當改進和細節處理，能較好地避免術后感染問題。

3.2.1造影劑 正確使用造影劑有利于降低術后膽管感染率。對于肝門部梗阻患者，可采用CO2造影代替常規造影劑[29]。造影時少量、緩慢地推注造影劑,降低膽管壓力；造影結束后，應及時抽出造影劑，若造影劑殘留在膽囊內,可用斑馬導絲超選進入膽囊內抽出造影劑及膽汁[30]。

3.2.2保護Oddi括約肌功能 Oddi括約肌是膽胰管開口處的重要部位，能調節膽汁、胰液排出和防止十二指腸內容物反流。內鏡下EST是在ERCP基礎上治療膽總管結石、膽管梗阻的關鍵技術，術中盡可能保護括約肌功能，防止術后腸內容物反流，減少術后膽管感染的發生。有研究指出，乳頭括約肌小切開(sEST)聯合球囊擴張(EPBD)可最大限度保護括約肌功能，減少反流，預防術后膽管炎的發生，顯著提高療效[31-32]。對于ERCP嘗試取石困難的患者，不可盲目擴大切口及擴張乳頭，可術后采用腹腔鏡下或開腹膽總管切開取石。有研究報道了EST術后重塑乳頭的新方法：內鏡下乳頭括約肌成形術(EEPP)[33-34]。研究中3例患者行內鏡下EST取石后，應用膽胰支架、和諧夾行EEPP，術后未出現并發癥，且3周后內鏡下觀察乳頭愈合良好。家豬模擬實驗結果表明，在十二指腸乳頭切開后應用和諧夾行EEPP,可加速乳頭愈合,保留括約肌壓力,恢復乳頭的抗反流屏障功能。

3.2.3支架的選擇 膽管梗阻患者多需ERCP置入支架緩解梗阻，置入不同類型的支架及支架數量對支架通常時間及術后膽管炎的發生有重要影響。在一項涉及52例胰腺癌致膽總管梗阻的隨機對照研究中，塑料支架的術后膽管感染發生率高覆膜自膨脹金屬支架7倍[35]。一項單中心研究中，378例患者被診斷為不可切除的惡性膽管梗阻，采用金屬支架膽管內引流術(EMBE)或在EMBE后再行內鏡下鼻膽管引流術(ENBD)。EMBE+ENBD組整體膽管炎發生率及相關感染指標顯著低于EMBE組，提示采用EMBE后，再行ENBD可進一步降低膽管炎的發生率[36]。一項多中心回顧性研究中，4個三級內鏡ERCP中心招募了262例接受雙側金屬或塑料支架作為主要治療的肝門部惡性膽管梗阻患者(Bismuth分類Ⅱ～Ⅳ型)，比較了經乳頭平行置入雙側金屬支架與雙側塑料支架的短期和長期效果。金屬支架組術后膽管炎發生率更低、無癥狀支架通暢率更高、總生存期延長[37]。金屬支架與塑料支架比較，可以提供更長期的癥狀緩解功效。當大口徑金屬支架跨壺腹部放置時，由于十二指腸內容物反流，容易發生膽管炎或支架功能障礙。為降低與十二指腸反流相關的不良事件風險，臨床致力于開發抗反流金屬支架(ARMS)，通過在十二指腸支架末端增加一個抗回流閥，引入抗回流特性。研究數據表明，ARMS不僅可以降低隨訪期間發生上行性膽管炎的風險，還可以延長支架通暢時間[38]。HU等[39]發明了部分覆蓋抗反流金屬支架(pcARMS)，并設計了隨機對照研究，比較了內鏡下pcARMS與標準未覆蓋自膨式金屬支架(ucSEMS)對非肝門部惡性膽管梗阻的緩解效果，試驗主要結果包括支架置入后12個月內發生膽管炎，次要結果包括其他疾病的發病率、支架功能障礙和存活率。試驗共納入112例患者，每組56例。所有患者均成功置入支架。pcARMS組49例患者的黃疸得到滿意控制，而ucSEMS組為47例。pcARMS組發生膽管炎的患者為10例，明顯少于ucSEMS組的21例(P=0.035)，且發作頻率更低，功能障礙更少。LEE等[40]發明了帶有風向袋型抗反流閥(ARV)的自膨金屬全覆膜支架(ARVMS)，并將其與自膨式金屬支架(SEMS)進行隨機對照研究。結果顯示，ARVMS可有效防治十二指腸液反流入膽管，保持通暢時間更長。閆秀娥等[41]發明了使用鼻膽引流管改制高位懸掛超長膽管塑料支架,此支架頭端懸掛于肝內膽管下行支,可避免支架移位,而尾端置于十二指腸水平部遠端,延長了十二指腸內容物反流路徑,使十二指腸膽管反流明顯減少，有效預防了術后膽管炎，且不增加其他并發癥發生率。OBERMEIER等[42]發明了一種藥物涂層膽管塑料支架，其采用聚乳酸涂層制備塑料支架藥物載體，包含4%(w/w)藥物含量的檸檬酸鹽(ROC)。研究測試了藥物釋放動力學、涂層膽管支架對膽管病原體的抗菌功效和生物相容性。結果顯示，該支架對大腸桿菌、糞腸球菌、白色念珠菌等有良好的抑菌作用。ROC藥物涂層塑料支架接近于理想的抗菌支架涂層要求，可以預防ERCP后膽管炎，具有病原體計數的最大對數減少、最有利的抑菌圈時間過程和高生物相容性等特點，但需進一步臨床研究證實。

近年來，新的支架不斷被開發利用，但保持支架更長通暢時間及更低膽管感染不良事件發生率是ERCP醫生一直追求的目標，臨床上需根據患者實際情況，考慮各種支架的利弊，制定每例患者的個性化治療。

3.3術后相關防治措施 內鏡膽管引流是ERCP術后常用的引流方式，分為外引流和內引流，前者又稱ENBD，后者則稱為內鏡膽管支架引流術(ERBD)。多項研究強調了引流對降低ERCP術后膽管感染發生率的重要性[43-44]。在ERCP治療膽總管結石術后行ENBD可有效降低術后膽管感染發生率,有利于患者血清學指標的恢復,建議鼻膽管放置時間為4～7 d[45]。對于肝門部梗阻患者，ERCP術中雙側肝內膽管顯影，需行雙側的肝內膽管引流，否則有可能會引起術后膽管感染[46]。對于無法切除的惡性膽管梗阻患者(特別是在肝門膽管癌患者)，行EMBE后臨時行ENBD，可預防ERCP后膽管炎[36]。對于部分高危患者，可術后常規使用抗菌藥物，預防膽管感染的發生。中藥在ERCP中也有應用前景。有研究顯示，ERCP聯合中藥可以有效治療膽總管結石,減少膽管感染及術后胰腺炎發生[47]。

4 小 結

ERCP是胰膽系統疾病的重要治療方式，膽管感染是ERCP術后常見的并發癥之一。手術方式的改進和新型支架的應用在很大程度上降低了術后膽管感染發生率，但仍需重視對膽管感染的預防。臨床上預防ERCP術后膽管感染，須做好以下工作：ERCP術前進行膽管感染風險評估；術前規范化護理；手術操作標準；正確選擇支架；術后膽管引流通暢。回顧ERCP術后膽管感染防治策略的相關知識，將有助于提高ERCP的臨床效果，減少ERCP相關不良事件的發生。