氯氮平使用的再思考

劉鐵橋，解魏衛，武真真

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要措施，其經過近七十年的開發與應用，至今仍有20%～30%的患者因對藥物的治療反應不佳而成為難治性精神分裂癥（TRS）。大量證據顯示，氯氮平是目前TRS 的首選用藥，該治療方案也被納入國內外多數國家的治療指南。2020 年美國精神病學協會（APA）發布的《精神分裂癥治療指南》再次把氯氮平作為治療TRS 的首選方案。但調研發現，氯氮平在全球范圍內的合理使用明顯不足。Stroup（2014 年）對45 個州的326119 例患者進行了回顧性研究，發現共有79934 例患者達到難治性標準，但僅有2.5%的患者在新療程中使用了氯氮平。Keepers（2020 年）也指出：對于那些對其他抗精神病藥物治療效果不佳的患者來說，氯氮平是一種非常重要的選擇。但氯氮平在多數國家中沒有得到充分利用。因此，本文對氯氮平的歷史、獨特的臨床療效及合理使用進行分析，以便臨床醫師規范、合理使用氯氮平，惠及更多需要的患者。

1 氯氮平的使用歷史及現狀

氯氮平曾被譽為“奇跡之藥”，也被譴責為“奪命之藥”，氯氮平在臨床上的使用過程很曲折。1959年，Wander等在篩選三環類抗抑郁藥（TCAs）時首次發現氯氮平，并驚奇地發現該藥的化學結構與TCAs相似，但具有抗精神病特性。當時的傳統觀點認為抗精神病效應一定會有錐體外系副作用（EPS），因氯氮平當時沒有發現EPS，故認為是“非典型”藥物，以至于影響該藥的后續研究。直到20 世紀70 年代初，Stille 等挑戰傳統觀念，發現氯氮平雖不產生EPS，但療效不錯，逐漸在歐洲使用。然而，1975 年芬蘭報道了16 例因使用氯氮平所致粒細胞缺乏的患者，其中8 例死于嚴重感染。這一事件導致氯氮平使用量銳減，相關研究被迫停止，基本撤出醫療市場，只有一些人道主義救助在加強血液監測的情況下使用。由于許多患者停用氯氮平后疾病復發，因此，控制粒細胞缺乏風險的同時，如何安全使用氯氮平引起了研究者的興趣。Kane 等（1988 年）研究發現，氯氮平對其他抗精神病藥物無效者有效且EPS 很小。Sandoz 根據Kane 的研究結果向FDA 申請氯氮平用于TRS，并說明需監測粒細胞缺乏的風險。1989 年FDA正式批準氯氮平用于治療TRS，1990 年應用于臨床。

氯氮平作為第二代（非典型）抗精神病藥物，打破了第一代（典型）抗精神病藥的作用模式，即對多巴胺D2 受體阻斷不強，幾乎無EPS。盡管其確切作用機制至今尚未完全明了，但有研究提示該藥似乎是一種能從各種神經遞質系統的作用中意外受益的藥物。氯氮平與腦內黑質紋狀體通路中多巴胺受體的結合率不及第一代藥物，其作用涉及多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和谷氨酸能等受體，同時對NE-2 受體的阻滯以及對谷氨酸能系統的調節也可能與其獨特的療效有關。理論上，通過對氯氮平作用機制的了解可促進對新型抗精神病藥物的研發；但遺憾的是，目前研發的多種第二代抗精神病藥物，其療效均不及氯氮平。

盡管氯氮平對TRS患者療效確切，但是目前氯氮平處方仍嚴重不足。Olfson 等（2016）發現，僅5%～20%符合使用條件的患者接受了氯氮平治療，并認為氯氮平的不良反應（粒細胞減少、體質量增加、糖尿病、心肌炎及癲癇等）及需要頻繁的血液監測限制了該藥的使用。在美國和其他一些國家，氯氮平主要被批準用于18 歲及以上的TRS 患者，老年患者及帕金森所致精神障礙患者的治療劑量比TRS 低5～10 倍。超標使用包括18 歲以下的精神分裂癥患者，以及雙相障礙、抑郁、邊緣性人格障礙、物質濫用、自殺、攻擊、遲發性運動障礙及遲發性肌張力障礙等患者。臨床工作中掌握氯氮平獨特的適應證并合理使用尤為重要。

2 氯氮平的主要臨床適應證與相關機制

2.1 TRS 氯氮平通常被認為是治療TRS 的首選。TRS 患者如不充分治療，其社會功能、生活質量、死亡率及照料者的負擔會明顯加重，及早使用氯氮平將會使患者受益。APA 精神分裂癥治療指南（2020）也指出，使用兩種抗精神病藥足量治療2～4 周后療效不佳或無效，推薦使用氯氮平。

然而，仍有40%～70%的TRS 患者對氯氮平療效欠佳。如能預測TRS 患者對氯氮平的治療反應，將會給臨床帶來重大意義。目前研究發現TRS 患者可能與腦皮質變薄有關，包括額、頂、顳、枕葉，有可能會成為TRS 患者的預測指標，但至今尚無能預測氯氮平療效的腦影像學證據或其他生物學標記。Wimberley等發現，年齡更小、癥狀更嚴重、有自殺企圖、有情感癥狀以及使用過抗抑郁藥是預測氯氮平有更好治療反應的指標，該研究也支持當預判患者為TRS，應盡早使用氯氮平。

2.2 高自殺風險的精神分裂癥 精神分裂癥患者的自殺風險高，25%～50%的患者試圖自殺，約5%的患者死于自殺。Spivak 等（1998）對TRS 患者的研究發現，與使用第一代抗精神病藥物治療相比，氯氮平治療能明顯減少患者的自殺企圖。其后的多項研究得出了類似的結論，其中一項國際預防自殺的研究發現氯氮平降低自殺風險的能力顯著優于奧氮平；另一項回顧性研究顯示精神分裂癥住院患者經氯氮平治療后自殺行為的發生率從28%下降到3%，部分患者在停用氯氮平后自殺發生率又增加到18%。

高達80%的精神分裂癥患者會出現抑郁癥狀，并與生活質量差、復發和自殺增加有關。美國的一項大規模臨床試驗發現氯氮平在減輕抑郁癥狀方面比喹硫平更有效，但該研究也發現氯氮平、奧氮平和利培酮在減少精神分裂癥患者抑郁癥狀方面沒有顯著差異。因此，筆者認為氯氮平降低精神分裂癥自殺行為并不完全與它的抗抑郁作用所致。2020 年APA 精神分裂癥治療指南建議，對經其他方案治療后仍存在明顯自殺風險的患者，推薦氯氮平治療，并認為此推薦策略的潛在益處遠超潛在害處。

氯氮平有效減少自殺的機制目前尚不完全清楚，可能與氯氮平更能升高外周NE 水平有關，NE 水平升高可能與減少患者的抑郁和自殺行為部分相關；另一潛在的機制可能與氯氮平可以明顯降低物質使用有關，共病物質使用會增加自殺風險。

2.3 共病物質使用障礙（SUD）的精神分裂癥 精神分裂癥患者共病SUD的概率很高，共病酒、大麻、可卡因使用障礙的患病率約為普通人的4.6 倍；共病煙草使用障礙的患病率是普通人群的10 倍；高達80%的精神分裂癥患者吸煙，是普通人群的3 倍。目前主要有4 種假說來解釋上述高共病現象：（1）自我藥療假說。認為患者借用精神活性物質來治療陰性癥狀或藥物所致的不良反應，但現有的研究不太支持該假說。（2）累積風險假說。認為精神分裂癥患者在與某些環境因素（如物質可及性）結合時，更可能出現共病。（3）素質-應激假說（二次打擊模型）。認為遺傳與環境因素（包括物質使用）結合時，更可能發展為精神分裂癥。觀察發現，精神活性物質（特別是大麻）使用與精神分裂癥、精神病發病年齡之間有相互作用。（4）原發成癮假說。認為中腦邊緣DA通路異常是高共病的基礎，精神活性物質本身具有增強DA 活性的作用，可能使大腦獎賞回路正?；?，但同時加劇精神癥狀。

共病SUD 對精神疾病的治療和預后均有不利影響。研究發現，與不伴SUD 的精神分裂癥患者相比，共病患者陽性癥狀更重，緩解率更低，復發時間更短，再住院率更高，服藥依從性更差。研究發現，第一代抗精神病藥（如氟哌啶醇）雖能緩解精神病性癥狀，但不能減少SUD 的發生，甚至可能增加SUD的風險。氯氮平在減少精神分裂癥共病SUD 方面較其他抗精神病藥物更有效，更能降低精神分裂癥患者酒精、大麻的使用，且有預防復發的作用。了解精神分裂癥共病物質使用的潛在機制，有可能開發出更安全的氯氮平類藥物。

3 如何合理使用氯氮平

3.1 如何使用氯氮平 氯氮平用于精神分裂癥治療的推薦起始劑量為12.5mg，每天1 次或每天2 次，最多增加25～50 mg/d，目標劑量一般為300～450 mg/d（需個體化）。如還需增量，應每周增加1～2 次，每次不超過50 mg。300～450 mg/d 對多數患者合適，少數可能需要更大劑量，國外推薦上限為900 mg/d。緩慢滴定劑量對減少癲癇、直立性低血壓及過度鎮靜至關重要；快速增量會增加患者心力衰竭和死亡概率，特別是合用呼吸抑制藥時。對首發、年齡大、身體虛弱、對不良反應敏感者，滴定速度需要更慢；對合并中樞神經系統疾病者更需緩慢滴定，避免增加癲癇發作風險。分次服用有助于減少不良反應；睡前服用大部分劑量，可減輕白天服藥所帶來的鎮靜反應。對中斷氯氮平治療48 h 及以上的患者，應重新滴定，但對耐受良好者可較初次使用者較快加量。對中斷氯氮平治療30 d 以上的患者，要遵循氯氮平的初始劑量滴定和監測頻率規范。氯氮平的撤藥反應常見且嚴重，除非緊急原因如嚴重粒細胞減少、心肌炎及惡性綜合征等，使用氯氮平治療的患者一定要緩慢逐漸減藥或停藥，避免嚴重不良反應或病情復發。

3.2 全程監測療效和不良反應 使用氯氮平治療期間，監測安全性非常重要，目的在于盡可能降低不良事件的風險。在緩慢滴定氯氮平劑量情況下，常見的藥物不良反應可能會先于療效出現，因此需要預先告知患者，以提高服藥依從性，確保治療效果。

在做出氯氮平治療無效的結論前應注意：（1）確保氯氮平劑量、穩態血藥濃度足夠。對耐受良好的無效患者，應適當增加劑量，使血藥濃度達350 ng/ml及以上，并維持至少8 周以確定療效；如仍無效，則應根據療效、不良反應以及是否有其他替代方案來評估繼續使用氯氮平治療的利弊。（2）縱向定量評估：通常采用陽性與陰性癥狀（PANSS）量表來評定精神癥狀的嚴重程度，以治療前后的減分率為療效指標，減分率＜25%為無效，縱向量表評估有助于評估患者的總體功能和反應，并可識別對治療有反應或無反應的特定癥狀。

氯氮平常見的不良反應包括口干、便秘、流涎、心動過速、發熱、頭暈、鎮靜、體質量增加、高血糖和糖尿病等，還可能出現罕見但嚴重的不良反應，如嚴重ANC 減少、心肌炎、心肌病、惡性綜合征、癲癇發作、消化道動力低下及肺炎等，要時刻提高警惕，及時識別與處理。

4 小結與展望

氯氮平自1959 年問世以來，經歷60 余年“坎坷”，故事跌宕起伏。究其原因，還是因為氯氮平在精神疾病的治療中具有其獨特和不可或缺的地位。氯氮平就像精神科的“屠龍寶刀”，當下療效無敵，但畢竟有點“黑”。因此，全球范圍內，氯氮平存在處方不足的現狀。在無更好的替代藥物出現之前，臨床醫師要做的是嚴格掌握該藥的規范化使用原則，不隨便使用，但該用時也能合理使用，從而給患者帶來最大的獲益。

此外，明確與氯氮平相關的以下問題，對提高療效、減少風險及開發新藥有積極作用，包括：最優化的劑量滴定程序？如何克服流涎、胃腸道動力不足等？胃腸動力不足、系統感染及被動吸煙等對氯氮平的藥代動力學有何影響？連續治療12 個月后是否需每月監測血象？氯氮平對不同人群有無最優化治療劑量？精神分裂癥共病強迫癥患者能使用氯氮平嗎？氯氮平治療反應的預測因子？氯氮平降低精神分裂癥共病SUD 的原因？隨著年齡增加，氯氮平是否需要調整劑量？如何在不良事件或其他有劑量限制因素存在時做出優化反應？氯氮平是否會在某些患者中逐漸累積？氯氮平對18 歲以下精神分裂癥、雙相障礙、抑郁癥、邊緣型人格障礙、TD 和遲發性肌張力障礙的實際療效和安全性如何？如此等等，也是將來需要努力的方向。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)