阿爾茨海默病精神行為癥狀與認知功能的病理學相關機制研究進展

吳向平，趙袁志，何家悅，張焜

阿爾茨海默病（AD）是一種由多因素導致的神經系統退行性疾病，主要表現為記憶、智能等認知功能進行性下降，對患者自身生存質量、家庭生活功能和經濟負擔造成顯著影響。AD 的患病率隨著時間的推移增長迅速，2020 年全世界有5000 多萬人患有AD，并且幾乎每20 年翻一番，預計到2030 年可達8200 萬人，2050 年可達到1.52 億。對中國不同地區的流行病學匯總研究顯示，60 歲及以上人口中AD 的人數約950 萬，患病率約為4.5%。據《2015 年世界阿爾茨海默病報告》顯示，2015 年全球AD總花費估計為8180 億美元，約占全球GDP的1.09%，預計到2030 年將超過2 萬億美元。賈建平等研究發現，2015 年中國所有AD 患者的年總花費為1677.4億美元，預計2030 年將達到5074.9 億美元。

除了認知障礙，AD患者還會出現非認知的精神行為癥狀（BPSD），嚴重影響患者和照顧者的生活質量。BPSD 通常被定義為癡呆患者尤其是AD 患者在疾病進展過程中伴發的一類感知覺、思維、情緒和行為等方面的障礙，表現為幻覺、妄想、情感淡漠、焦慮、抑郁、激越和睡眠障礙等。

1 不同BPSD 在AD 的各階段發病情況

AD按疾病進展可以分為臨床前階段、輕度認知障礙（MCI）、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆5 個階段。BPSD 可以出現在AD 的所有階段，但患者癥狀表現存在很大差異。大多數BPSD 癥狀會隨著AD疾病的加重而惡化，某些癥狀如妄想、激越和情感淡漠往往變得更加普遍。隨著疾病的進展，BPSD 出現的先后順序可能有三個階段：首先是易怒、抑郁和睡眠障礙；其次是焦慮、激越和情感淡漠、食欲改變；最后是興奮、運動障礙、幻覺、妄想和去抑制等。BPSD在AD 患者中的發病率很高（70%～100%）。歐洲三項研究（EADC）顯示AD 最常見的BPSD 為情感淡漠（48%～64%），其次是抑郁（37%～57%）和焦慮（34%～46%）。美國國家阿爾茨海默病協調中心（NACC）對認知正常的人進行了約4.7 年的隨訪，發現在進展為AD 的人群中，最普遍的BPSD 是抑郁、易怒、睡眠障礙、食欲改變和焦慮。

1.1 臨床前階段 有研究發現，與健康對照組相比，BPSD在主觀認知功能下降（SCD）受試者中更常見，激越、睡眠障礙和抑郁是SCD 受試者最常報告的BPSD 之一。另一項研究顯示，抑郁和激越是臨床前階段最常見的BPSD，分別占24%和21%，而情感淡漠和激越在癡呆之前發病率相對較低，分別占14%和13%。在臨床前階段，幻覺和妄想很少見（≤3%），幻覺和妄想通常發生在癡呆癥發作之后。

1.2 MCI 和AD 階段 一項匯總了48 篇關于AD患者神經精神病學問卷（NPI-Q 問卷）的論文數據發現，AD最常見的BPSD是情感淡漠，其次是抑郁、攻擊性、焦慮和睡眠障礙，相對少見的BPSD 是激越、食欲障礙、異常運動行為、妄想、去抑制和幻覺，最不常見的是欣快感。另一項研究發現，AD 患者主要表現為更具危害性的BPSD（主要有額葉癥狀、激越和抑郁癥狀），而MCI 患者主要表現為身體非攻擊性激越行為等BPSD，嚴重程度比AD 患者輕。此外，與非精神病性癥狀的AD 患者相比，有精神病性癥狀的AD 患者BPSD（尤其是激越等癥狀）程度更為嚴重，且其精神病性癥狀的患病率（40%）高于MCI（14%，P ＜0.05）。幻覺是精神病性癥狀的代表癥狀，AD 中幻覺的患病率估計為12%～33%。

2 BPSD 的相關負擔

BPSD 會加劇AD 患者的認知能力下降和身體功能障礙，并給照顧者帶來巨大的負擔和壓力。很多時候，癡呆癥患者需要醫療照顧和照顧者的幫助是因為他們的BPSD，而不是因為記憶力等認知功能下降。一項來自歐洲和美國的數據調查發現，所有的BPSD都與醫療資源使用（HCRU）變量呈正相關，與患者生活質量（QoL）指標呈負相關，與照顧者負擔呈正相關。在患有精神病性的激越/攻擊性及相關癥狀（AARS）患者中，這種相關性更大，其中最顯著相關的是癡呆嚴重程度和患者的居住地點（養老機構或社區）。如果BPSD 被改善甚至消除，患者的生活質量和家庭負擔將會大幅度得到改善。

3 BPSD 與AD 的關系

3.1 BPSD 與AD 的認知功能密切相關 AD 的病理變化在認知衰退開始前幾年就已經出現了。據報道，BPSD 是許多患者即將發生癡呆的第一個癥狀，癡呆臨床前階段部分輕微的BPSD 可能作為認知衰退潛在的前驅癥狀。Masters 等研究發現，與沒有發展為癡呆的對照組相比，發展為癡呆的受試者BPSD的陽性癥狀更早出現。Wise 等研究發現，在55%的最終發展為認知能力下降的受試者中，BPSD的出現先于MCI。在從認知正常發展到癡呆（中間沒有經歷MCI）的患者中，近三分之二的BPSD早于癡呆的出現。超過一半患有認知障礙（包括癡呆）的患者在確診認知障礙之前出現BPSD。梅奧診所對年齡≥50歲的認知正常的受試者進行評估，發現BPSD 的存在與認知能力下降的增加有關。其中患有抑郁癥、情感淡漠和夜間異常行為的受試者認知功能下降幅度更大；妄想和焦慮與語言、注意力和視覺空間技能等認知功能下降有關。

3.2 BPSD 可能具有預測AD 進展的能力 關于BPSD 對AD 預測能力的研究結果不完全統一。一項針對社區居住受試者的縱向隊列研究發現，BPSD與認知正常和MCI 的受試者2 年內的認知衰退無關。然而，墨西哥隊列研究發現，某些BPSD 是3 年后發生癡呆的獨立預測因素。Lo 等發現，隨著時間的推移，BPSD 的增加預示著MCI 更易轉化為AD，而BPSD癥狀的穩定性有利于逆轉MCI轉化為AD。另一項針對認知正常的受試者縱向研究結果表明，BPSD中的精神病性癥狀、情感癥狀和激越癥狀可預測AD 及其他癡呆亞型。

3.3 抑郁與AD的認知功能 一些研究表明抑郁癥狀及其嚴重程度可預測MCI 進展為AD，但并非所有研究都觀察到這一點。一項研究調查了抑郁癥狀是否會影響臨床前AD 的認知功能，發現在早期臨床前AD 的患者中，抑郁癥狀的存在與認知功能之間沒有關系，而在晚期臨床前AD 患者中，抑郁癥狀的存在表現出與認知癥狀（包括情景記憶和整體認識功能）存在交互作用，提示抑郁癥狀的存在可能是AD 的前驅癥狀。Gold 等研究發現，抑郁癥狀與認知功能多個維度的表現廣泛相關。抑郁癥狀的嚴重程度與反應速度和執行功能的神經心理學測量表現之間存在顯著負相關，即更嚴重的抑郁癥狀會導致更差的認知功能表現。一項對中國太原104 例AD社區居民的縱向研究發現，認知功能與AD 患者的抑郁呈負相關，并且兩者都受到閱讀、鋁器皿使用、飲食限制和高血壓的影響。

3.4 幻覺與AD 的認知功能 AD 的幻覺可以是視覺、聽覺和嗅覺，而觸覺很少。幻覺與更嚴重的認知障礙有關，且持續存在，而且隨著時間推移，發病率可能會增加。Wilson 等對AD 患者進行了約2.2 年的隨訪研究，發現如果患者在基線時有幻覺，則表現出更快的認知能力下降，死亡風險也增加（RR=1.55）。Connors 等發現，患有幻覺的患者3 年內癡呆嚴重程度加劇，認知能力和功能降低，照顧者負擔加重。Hallikeinen 等使用廣義估計方程（GEE）分析了ALSOVA 研究的數據（非常輕度和輕度AD 患者隊列），沒有發現幻覺能預測疾病嚴重程度；然而使用線性混合模型后，他們發現隨著時間的推移，幻覺與AD 的嚴重程度顯著相關。Scarmeas 等對美國和歐洲多個中心診斷為可能患有AD 的患者進行了縱向研究，使用Cox分析研究了達到特定功能和認知終點的風險，發現幻覺的存在與認知能力和功能衰退（RR=2.25）、住院（RR=1.60）及死亡（RR=1.49）風險的增加有關。

3.5 攻擊/激越與AD 的認知功能 激越與疾病嚴重程度相關，但與疾病進展不一致。Peters等在Cache縣癡呆癥進展研究中發現，激越/攻擊性是嚴重癡呆癥和死亡（HR=2.946、1.942）風險的重要預測因素。Lopez 等在精神癥狀和精神科藥物對疾病進展影響的研究中發現，在控制了年齡、教育程度、性別及基線認知和功能狀態的影響后，攻擊性或激越的存在與功能障礙時間縮短的風險顯著增加獨立相關（RR=2.35、2.26）。但是Zahodne 等研究了Predictors1 隊列的數據，發現基線時的激越/攻擊性與基線時的認知功能、日常功能下降無關。同樣，在ALSOVA 研究中發現，激越并不能預測疾病進展，但與5 年內疾病的嚴重程度顯著相關。值得注意的是，除了激越和攻擊性，異常運動行為往往會隨著疾病的嚴重程度而變化，并且可能是疾病進展的預測因子。

3.6 妄想與AD的認知功能 幻覺與妄想的存在通常與認知功能下降速度更快有關。Connors 等在澳大利亞的PRIME 研究中，使用線性混合模型發現，妄想與認知能力、功能和癡呆嚴重程度的惡化及照顧者負擔的增加有關。妄想也預示著需要住院，但并不能預測死亡率。同樣，Scarmeas 等在預測隊列中發現，妄想與認知（RR=1.50）和功能下降（RR=1.41）、住院（RR=1.60）和死亡率（RR=1.49）風險增加有關。D'Onofrio 等發現，妄想與輕度至中度AD 患者病程顯著延長的趨勢相關；而Wilson 等發現，妄想與認知能力下降的速度無關。在縱向研究中，很少有將妄想與幻覺區分開來，關于妄想對認知衰退有影響的證據似乎不太確鑿。進一步的研究將有助于更好地理解妄想的存在對AD 認知功能的影響。

3.7 輕度行為障礙（MBI）與AD的認知功能 盡管認知障礙患者早期主要表現為記憶損害，但是在癡呆癥早期（出現認知障礙前）家屬和周邊關系人群更容易注意到患者有人格改變和行為異常，因此早期識別患者的人格/行為改變將有助于癡呆癥的早期診斷。MBI 可能出現在癡呆癥前期的任何階段，從正常認知到主觀認知衰退（SCD）再到MCI。MBI 代表神經行為軸，與傳統的神經認知軸一起，是癡呆前癥狀。MBI 不是MCI 的競爭結構，而是一種互補的行為模擬。一項研究表明與沒有MBI 的MCI 患者相比，有MBI的MCI患者具有更大程度的情景記憶障礙。

4 神經生物學機制

4.1 BPSD 與AD 神經病理學 AD 神經病理學是指尸檢/病理證實的AD 特征性病理改變，主要有細胞外-淀粉樣蛋白（A ）聚集成老年斑（AP），細胞內過度磷酸化的tau（p-tau）蛋白異常聚集形成神經原纖維纏結（NFT），淀粉樣血管病（CAA）和膠質細胞反應（包括星型膠質細胞增生，小膠質細胞激活），神經元死亡和突觸減少。其中NFTs 和AP 是AD 的特征病理損害的兩個核心特征。通常認為AD 神經病理學引起BPSD，即AD 的認知和BPSD 共享的病理過程。

研究發現，與無BPSD的AD患者相比，有BPSD的AD 患者中額葉皮質中NFTs 和AP 的密度顯著增加，內嗅皮質和顳葉皮質中異常tau 蛋白水平較前者高出4～5 倍。神經影像學和尸檢證據支持伴有BPSD 的AD 患者存在過度的前額皮質突觸缺陷。有研究發現，BPSD患者的神經元內p-tau濃度較高，而p-tau 擴散的量度（體積分數）則不然。另一項研究使用了總tau 和4 個與AD 病理學相關的p-tau 表位的敏感生化測定，發現伴有BPSD 的AD 女性患者額葉皮質中具有顯著的更高水平的p-tau，而伴有BPSD 的AD 男性患者與-突觸核蛋白病理的存在有關，這些結果支持伴有BPSD 的AD 患者病理學的性別分離。PET 影像學研究則發現，額葉、內側顳葉和枕葉皮質中tau 病理學的增加與BPSD 以及更快速的認知和功能衰退有關。

4.2 BPSD 與非AD 神經病理學 一些學者認為BPSD 和AD 常見病理學機制（如上所述A、tau 等）不一定相關，BPSD部分是由非AD神經病理學引起的，與一些非AD 常見的生物標志物密切相關。

腦血管因素和腦功能代謝為當前BPSD 的研究熱點。一項神經影像學研究發現，與無BPSD 的AD患者相比，BPSD 患者的平均眶額腦代謝顯著降低，BPSD 與AD 工作記憶等認知功能加速下降有關。有研究發現，NPI 總分增加與基線局灶性白質高信號（WMH）之間存在顯著相關，基線WMH 與妄想、幻覺、激動、抑郁和易怒的增加之間存在顯著相關。另外，基線全腦WMH 可以預測未來NPI 總分的變化和未來躁動嚴重程度評分的變化，顳葉和額葉中的WMH 對這一變化的影響最大。這一發現主張積極治療MCI-AD 和AD 患者的血管危險因素，通過控制和管理血管危險因素，可以減輕腦血管疾病的負擔，減少BPSD 的發展。

越來越多的證據表明BPSD 的谷氨酸能神經傳遞功能失調與AD 的認知能力下降有關。文獻表明，BPSD和認知障礙可能與興奮性神經毒性作用有關，繼而導致神經元可塑性損害和退行性改變。有研究發現MMSE 評分與海馬5-羥基-3-吲哚乙酸（5-HIAA）水平以及顳上回和小腦皮質的血清素（5-HT）水平呈正相關，躁動評分與海馬5-HIAA 水平呈負相關，丘腦3-甲氧基-4-羥基苯基乙二醇（MHPG）水平與幻覺相關，在小腦皮層，DOPAC/DA 比率[指示多巴胺（DA）轉換]與身體激動行為相關，MHPG 水平與情感障礙相關。這些發現支持AD中特定BPSD特征可能與大腦區域特異性單胺能神經遞質改變直接相關的假設。APOE 4 等位基因與激越/攻擊性、幻覺、妄想和抑郁/焦慮增加顯著相關。但少數縱向研究的累積證據表明，APOE 基因型與AD 中的BPSD 無關。

非AD神經病理學與AD神經病理學密切相關，相互作用相互影響。例如腦血管和AD 神經病理學之間的相互作用可能會促進BPSD的發生發展。NFT在灰質中隨處可見，并且常見于皮層下區域（如參與某些BPSD 調節的下丘腦核），這些區域內WMH 的存在可能會進一步損害由NFT 引起的損害。由于A 的血管周圍引流不當，而腦小血管疾病（SVD）可能會加速A 沉積。一項研究表明A 病理學與MCI中BPSD 的更高新發率之間存在相關。

4.3 抑郁和焦慮的病理學機制 盡管抑郁癥在AD發病機制中的病因和病理機制仍不清楚，但抑郁癥狀可能在AD 臨床診斷之前數年或在AD 發作前后發生。AD 神經病理學、遺傳因素、血管危險因素和神經遞質的失衡可能導致AD 的抑郁癥狀。此外，下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥通路的改變和神經營養因子缺乏是連接抑郁癥和AD 的可能生物學機制，并成為AD 治療的潛在目標。一些研究報告了亞綜合征抑郁癥狀和A 之間的相關性。除抑郁外，焦慮也與A 生物標志物相關。有研究對有AD 生物標志物異常的認知正常的老年人進行隨訪，發現1 年內的BPSD 評分增加更明顯，尤其是情緒障礙相關評分（包括焦慮和抑郁）。哈佛的一項大腦老齡化隊列研究發現，A 與老年抑郁增加之間的相互作用與認知能力下降有關。AD 中的抑郁和攻擊性都與單胺能神經遞質系統功能的改變相關，與沒有抑郁癥的AD 相比，在有抑郁癥的AD 患者Brodmann 區（BA）9 和10 觀察到單胺能神經遞質的代謝產物異常，例如顯著較低的MHPG和較高水平的高香草酸。

4.4 幻覺的病理學機制 幻覺與枕葉萎縮，左背外側前額葉、左內側顳葉和右頂葉皮質的低灌注有關。一項研究發現，右側緣上回的萎縮預示著幻覺會在3 年內惡化。腦網絡功能障礙是幻覺和認知衰退之間關系的基礎，但很少有正式的研究評估這個網絡功能。右前島葉被提議作為幻覺的“核心區域”，部分原因在于它具有整合外部感覺輸入與內部環境中的作用。有人提出，一種以記憶障礙和幻視為特征的膽堿能缺乏綜合征，可能以慢性的形式存在于神經退行性疾病中，也經常出現在AD 患者身上。一項來自NACC數據庫發現幻覺和APOE4 基因均與較差的認知顯著相關。在僅有幻覺的精神病性癥狀的AD患者中，APOE4 基因與認知障礙惡性的相關性更強。此外，幻覺與睡眠障礙有關，推測是睡眠中相關的神經遞質系統失調所致，幻覺更容易發生在睡眠期間或睡眠-覺醒階段的過渡階段（即入睡和醒來）。

4.5 攻擊/激越的病理學機制 攻擊/激越明顯的危害性給患者本人及家屬帶來了巨大負擔。激越的存在與多個解剖位置相關，與眶額和前扣帶皮層中NFT 的增加有關。使用ADNI 數據的解剖學研究發現，有2 年以上輕度認知障礙和AD 癡呆患者的額葉、島葉、杏仁核、扣帶回和海馬部分區域中，惡化的激越和攻擊性與更大的萎縮有關。功能成像研究同樣表明，激越與額葉和顳葉區域的新陳代謝降低有關。Ehrenberg 等發現激越與Braak I～IV 期的NFT病理學相關，這表明皮層下病理學也可能是一個重要因素。在一組經病理證實的AD 患者中，使用Cohen-Mansfield 躁動量表對老年人的激越和攻擊性進行評分，發現該量表總分與海馬體中5-HIAA 水平降低呈負相關。在這個隊列中，身體上的非攻擊性行為與小腦多巴胺分解代謝增加顯著相關。對臨床診斷為AD 的受試者進行尸檢研究表明，攻擊性是尸檢時膽堿能神經支配減少的重要預測因素，而過度活動是5-羥色胺能神經支配減少的最佳預測因素。有研究發現，與無攻擊性的AD 患者相比，具有攻擊性的AD 患者，其BA11 中的5-HIAA 與5-HT的比率以及海馬中的MHPG、NE 和5-HIAA 水平顯著降低。

4.6 妄想的病理學機制 妄想的存在與輕度AD患者右側額下回和頂下小葉以及左側額下回和內側額回密度降低等有關。Fischer 等比較了MCI 患者在妄想發作前后（通常在6 個月內）的MRI 結果，發現14 個部位的灰質形態存在顯著差異，包括雙側島葉、小腦，右側丘腦和后扣帶回，左側楔前葉、顳上回和海馬旁回等。在此期間，一些患者從MCI 轉變為輕度AD，平均認知能力也出現惡化。妄想的存在還與左側頂枕區和胼胝體白質完整性異常有關。

4.7 情感淡漠和去抑制的病理學機制 海馬硬化的病理診斷是基于神經元丟失和以錐體細胞層為中心的慢性原纖維膠質增生；其他特征包括顆粒細胞分散、苔蘚纖維發芽和中間神經元改變。海馬硬化通常與癲癇發作相關，但對AD 患者的研究發現海馬硬化與情感淡漠、去抑制和異常運動行為的顯著增加有關。在該樣本中，80%的海馬硬化癥患者出現情感淡漠。

4.8 MBI的病理學機制 研究發現，MBI與血漿神經絲光和A 42/A 40 相關，這表明MBI 加速了神經退行性病變。沖動失控與內嗅皮層萎縮有關。在A 的PET 研究發現，MBI 評分與紋狀體A 負荷相關。一項針對A 陽性AD 患者（即AD 臨床前期）的研究發現，較高的MBI-C 評分與內嗅皮質和海馬中tau PET的攝取有關，以及與較高的CSF p-tau 181相關。

5 BPSD 和認知障礙的關系對診斷和治療的影響

當前國際上對AD 的診斷往往側重對記憶等認知功能的評估，而對非認知癥狀，尤其是BPSD 的評估常常不足。BPSD 是AD 的重要組成部分，盡管這些癥狀最初出現的時間點各不相同，但它們會持續存在并隨著疾病的惡化而變化。有學者提出，在預測和診斷AD 時，應將BPSD 的評估視為與認知功能一樣重要，但在實際運用中存在許多限制。臨床上，BPSD 難以被用來區分癡呆的類型，尤其是在病程早期，如AD 的額葉變異型可能被誤診為額顳葉癡呆。一項基于臨床的研究發現，根據PET 掃描結果，臨床診斷為額顳葉癡呆的病例中有近40%被改為AD。在其他認知變化的情況下將BPSD 的存在視為潛在神經網絡功能障礙的相對非特異性癥狀可能更有用。基于影像學形式的生物標志物的診斷，以及腦脊液和血清診斷，在完善臨床診斷標準方面可能變得越來越重要。

BPSD的治療主要分為藥物干預和非藥物干預。抗抑郁藥和抗精神病藥是治療BPSD 的主要藥物。其他藥物包括哌甲酯等興奮劑、多奈哌齊和美金剛等認知增強劑以及右美沙芬/奎尼丁、苯二氮卓類藥物、抗驚厥藥等。需要強調的是，抗精神病藥物的使用存在很多矛盾之處，但其仍是較為嚴重BPSD 非常重要的干預手段。抗精神病藥會產生一些不良反應，甚至是嚴重的不良反應，包括認知惡化、靜脈的血栓栓塞事件、QT 間期延長、尖端扭轉、腦卒中、心源性猝死和死亡。Casanova 等指出，抗精神病藥可能會通過增加癡呆患者腦血管事件等風險，加重認知能力下降，甚至增加某些BPSD（如抑郁和情感淡漠）的風險。照料者培訓、環境調整、行為及認知行為矯正和患者為中心的照料是一線非藥物干預措施。近年來，以經顱磁刺激為代表的物理治療也為BPSD 的治療提供了新的手段，為我們開啟了新思路。AD 常用的行為和認知行為矯正方案包括情緒導向療法、心理療法和感官刺激療法（如音樂療法、藝術療法、寵物療法及芳香療法等）。

綜上所述，AD患者BPSD的評估和管理仍然具有挑戰性，應充分把握AD 患者BPSD、認知功能和病理學機制的相互關系，將BPSD 的出現（甚至在癡呆之前）納入流行病學、病理學框架以及臨床診斷和治療標準或共識，才能更精細、更有針對性來管理這種綜合征。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)