中醫藥治療兒童咳嗽變異性哮喘的研究進展

張寧寧，霍婧偉，吳力群

(1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100078； 2.北京中醫藥大學東方醫院兒科，北京 100078)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種以咳嗽為唯一或主要臨床表現的特殊類型哮喘[1]，是我國兒童慢性咳嗽的首位原因，占41.95%[2]。CVA患者雖無喘息、氣促等表現，但常在運動后、遇冷空氣或刺激性氣味后加重，反復發作，嚴重影響患兒的身心健康。CVA無特異性喘息、臨床醫師對本病的認識不足及診斷經驗欠缺等，易導致失治和誤治而錯過最佳治療時機[3]，若不及時診治，約30%的患兒可發展為典型哮喘[4]。CVA發病原因及機制復雜，西醫抗生素治療無效，長期應用糖皮質激素、支氣管擴張劑和白三烯受體拮抗劑易產生不良反應及耐藥，影響治療依從性[5]。近年來中醫藥治療CVA取得了一定成果，療效較好，且不良反應較少，患兒及家長的接受度較高。早診斷、早治療對減輕氣道炎癥、降低氣道高反應、改善氣道重塑，進而改善氣道功能并防止其進展為典型哮喘具有重要意義?，F就近年來中醫藥治療CVA的研究進展予以綜述，以期為CVA的研究方向及臨床診療提供借鑒。

1 中醫藥治療兒童CVA的臨床研究

慢性持續性的氣道炎癥是CVA的重要病理基礎，嗜酸粒細胞浸潤是其主要表現[6]，當氣道發生炎癥反應時，炎癥細胞因子會刺激氣道上皮細胞炎癥細胞，L-精氨酸在誘導型一氧化氮合酶的作用下產生一氧化氮，從而促使一氧化氮水平升高，進而導致氣道黏膜充血水腫，誘發氣道高反應，從而導致痙攣，反復的氣道炎癥會引起甚至加重氣道重構，進而直接影響氣道通氣功能[7-8]。目前呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、肺泡一氧化氮濃度(alveolar nitric oxide concentration，CaNO)檢測多用于評估患兒的氣道炎癥水平。肺通氣功能檢測是評估氣道功能的重要輔助檢查手段，對CVA的早期鑒別診斷及其嚴重程度判斷具有重要作用。用力肺活量是測定呼吸道有無阻力的重要指標，第一秒用力呼氣量、第一秒用力呼氣率(第一秒用力呼氣量/用力肺活量)、最大呼氣流量及最大呼氣流量日間變異率是反映大氣道呼氣阻力的重要參數[9]。目前CVA的小氣道功能和結構的評價方法尚未統一，普遍認同肺功能檢測中用力呼出25%肺活量時的最大瞬間呼氣流量、用力呼出50%肺活量時的最大瞬間呼氣流量及用力呼出75%肺活量時的最大瞬間呼氣流量是反映小氣道功能的重要參數[10]。

1.1分型論治 基于小兒“稚陰稚陽”的生理特點，目前臨床多將CVA分為痰邪蘊肺、肺陰不足、肺脾不調、肝肺不調、寒飲伏肺等證進行辨治。脾為生痰之源，肺為儲痰之器，小兒肺脾不足，易生痰濕，故肺部疾病中痰邪內蘊證多見。萬軍等[11]予痰邪蘊阻肺型患兒口服二陳湯合三子養親湯加減配方顆粒，對照組口服孟魯司特鈉，結果顯示觀察組患兒FeNO水平及復發率均低于對照組。小兒體稟純陽，邪易從陽化熱，故而熱病居多，而熱邪傷陰耗氣，患兒在肺部疾病的后期易出現氣陰兩虛之象。高鑫[12]予肺熱陰虛證患兒口服加減泄白散，患兒氣道FeNO水平降低，且咳嗽、手足心熱、盜汗、口干渴、大便干結等癥狀均得到改善。小兒肝常不足，所欲為遂，則易肝郁化火而致木火刑金。李杰[13]予肝逆肺熱證患兒口服平肝清肺顆粒，與口服特布他林和孟魯司特鈉患兒對比，結果顯示，兩組患兒FeNO水平降低程度相當。脾土為肺金之母，小兒肺脾常虛，趙海岳[14]予肺脾不調型CVA患兒口服肅肺調脾飲，對照組給予布地奈德吸入劑，結果顯示中藥改善最大呼氣流量、第一秒用力呼氣量的療效與西藥相當，但在改善咳嗽癥狀、降低復發率方面優于西藥。CVA的發病與體質密切相關，其中與陽虛質、氣虛質、特稟質關系最為密切[15]。小兒雖生機旺盛，但陽氣并不充足，因此CVA患兒在感受風寒之邪后也易出現寒象。李盼盼[16]予寒飲伏肺型CVA患兒口服溫肺化瘀飲顆粒，與西藥組相比較，兩組降低FeNO水平作用相當。辨證施治是中醫藥治療的核心和優勢，中醫藥治療CVA不但可以減輕CVA患兒氣道炎癥水平、改善咳嗽等癥狀，對于改善患兒體質及遠期預后也有較好的療效。

1.2分期論治 小兒肺氣不足，藩籬不固，易感外邪，風為百病之長，CVA患兒急性發作期以風邪襲表或風邪犯肺多見。小兒疾病傳變迅速，外邪易入里而為病，有研究將CVA分為急性發作期(虛寒證)和慢性緩解期(肺脾氣虛證)，分別對兩組進行干預治療，治療組發作期予口服溫肺化痰飲，緩解期予口服補肺健脾飲，對照組予口服孟魯司特鈉，結果顯示兩組第一秒用力呼氣量及最大呼氣流量等大氣道功能指標比較差異無統計學意義，但治療組用力呼出25%肺活量時的最大瞬間呼氣流量、用力呼出50%肺活量時的最大瞬間呼氣流量及用力呼出75%肺活量時的最大瞬間呼氣流量等小氣道功能指標改善情況優于對照組，因而推測CVA主要表現為小氣道功能障礙[17]。小氣道是指在吸氣狀態下氣道內徑≤2 mm的細支氣管，包括細支氣管和終末細支氣管。與大氣道相比，小氣道缺乏軟骨的支持，管徑細，管壁薄，所以在疾病早期更易造成炎癥的積累及功能障礙。潘陽瓊等[18]將發作期患兒分為中醫聯合組和西醫組，西醫組采用基礎治療，中醫聯合組在西醫治療的基礎上加服滋陰清嗓湯，結果發現中醫聯合組肺功能指標改善情況優于西醫組。CVA患兒除咳嗽外，無特殊臨床表現，其肺功能可以正常或接近正常[19]，大氣道功能的參數不能完全反映CVA的肺功能特點[20]。小氣道缺乏上皮纖毛細胞，黏液清除功能差，易受到炎癥浸潤和黏液栓的堵塞，從而發生平滑肌肥大和氣道壁增厚，進而發生氣道重構[21]。小氣道的結構異常會增加患兒氣道阻力，因而患兒常出現小氣道功能障礙[22]。有研究對發作期患兒予以中藥治療后，小氣道功能指標均優于西藥組，且中藥組的咳嗽緩解和消失時間短于西藥組，復發率亦低于西藥組[23]。全球哮喘防治倡議指南指出，FeNO≥50 ppb(50 μg/L)提示嗜酸性氣道炎癥，FeNO檢測作為一種無創、可重復的檢查手段，對臨床診斷CVA具有高度的敏感性及特異性。但在小氣道方面，目前關于中醫藥治療對CVA患兒CaNO水平影響的報道較少見。CaNO指呼氣流速在200 ml/s時測得的肺泡氣一氧化氮濃度，反映外周肺泡組織炎癥水平，近端大氣道產生一氧化氮的速率與遠端氣道一氧化氮之間無顯著相關性，說明FeNO和CaNO提供的信息不同[24]。CaNO可以反映小氣道炎癥水平，對于小氣道炎癥水平的評估具有重要意義[25]。CaNO聯合FeNO可以更及時地評估小氣道炎癥水平及部位，避免漏診和誤診，從而更精準地指導臨床用藥[26]。在氣道功能方面，既往研究多集中于風邪侵襲型患兒小氣道功能的評估，對于緩解期或恢復期患兒小氣道功能的研究相對較少，這可能與CVA無明顯喘息，僅表現為咳嗽有關，單一的臨床表現導致醫務工作者及家長更多地關注急性發作期，緩解期或恢復期的小氣道功能亟須重視。

綜上可見，中醫藥治療可以有效減輕CVA患兒氣道炎癥水平，改善氣道功能。此外，中醫藥治療還可以減輕患兒咳嗽癥狀以及伴隨癥狀，具有起效時間短、副作用小、復發率低、可改善患兒體質、遠期療效佳等優點。

2 中醫藥治療CVA的實驗研究

CVA發病機制復雜，由多種因素共同作用，病理機制與哮喘相同，即氣道慢性炎癥、氣道重構及氣道高反應性，前兩者是氣道高反應性的重要因素。氣道慢性炎癥是一種由多種炎癥細胞、炎癥介質及細胞因子共同參與的特殊反應。反復的氣道炎癥及黏液分泌會導致甚至加重氣道重構。

2.1氣道炎癥 CVA是一種氣道慢性炎癥性疾病，炎癥細胞主要包括T淋巴細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞等，其中以嗜酸粒細胞為主。氣道高反應性是氣道對刺激因素刺激時所呈現的高敏感狀態，持續慢性氣道炎癥是導致氣道高反應性的重要機制[27]。CVA的氣道高反應性程度低于典型哮喘，無典型的哮喘體征和癥狀(如哮鳴音、喘促)，其氣道刺激感受器對外界物理因素的刺激敏感程度較高，所以產生了頑固性的持續性咳嗽。晁恩祥教授根據CVA的臨床特點，從風論治，創制的蘇黃止咳膠囊，具有疏風宣肺、解痙止咳的作用，實驗研究表明其具有較好的抗氣道炎癥和調節免疫的作用[28]。T淋巴細胞是主要的免疫反應輔助細胞，通過影響輔助性T細胞(helper T cell,Th細胞)1/Th2細胞分化，引起釋放的Th1型細胞因子減少、Th2型細胞因子增加，導致氣道慢性炎癥反應。γ干擾素和白細胞介素-4分別由Th1和Th2細胞分泌，兩者的平衡在CVA的氣道炎癥反應過程中起重要作用[29]。吳尚華等[30]實驗研究發現，自擬宣肺定喘湯可升高CVA模型大鼠血清γ干擾素水平，降低血清白細胞介素-4水平及減少機體抗原和特異性抗體交聯，抑制或阻斷CVA的早期發病過程，具有抗氣道炎癥及免疫調節作用。白細胞介素-4是目前已知的生物效應最高的炎癥因子，可以促進IgE介導的免疫應答反應，使IgE處于高水平，從而促進嗜酸粒細胞等的增殖和募集。γ干擾素是一種高活性多功能誘生蛋白質，具有較強的免疫調節作用，是Th1細胞特征性的細胞因子，也是對抗炎癥起保護作用的因子，可以抑制Th2細胞的分化和增殖，阻斷IgE的合成，抑制嗜酸粒細胞在肺組織聚集，有正性的免疫調節作用[31]。有研究表明，中醫藥通過降低血清和支氣管肺泡灌洗液中白細胞介素-4水平、升高γ干擾素水平調節Th1/Th2細胞的免疫失衡，改善CVA癥狀[32-33]。白細胞介素-13由Th2細胞產生，可以誘導IgE的產生而參與氣道一系列炎癥反應。實驗研究發現，健脾化痰復方中藥可以通過上調Delta1蛋白的表達及下調Jagged1、Notch1、Notch細胞內片段蛋白表達，調節Th1/Th2細胞的平衡狀態，減輕氣道炎癥細胞浸潤[34]。CVA患兒往往咳嗽反復發作，二次發作更為劇烈。有研究通過動物實驗對記憶性CD4+T細胞分泌的炎癥因子進行研究發現，CVA病程中存在記憶性T細胞參與的炎癥記憶，可影響Th1/Th2細胞平衡而誘發更強烈的氣道炎癥[35]。但目前對于CVA炎癥記憶機制尚不清楚，有待進一步研究。既病防變是中醫學治未病思想的核心之一，CVA是哮喘的隱匿期，也稱之為“苗期”，中醫藥通過辨證治療可以及時阻止“炎癥記憶”的發生，防止病情加重而發展為典型哮喘。

2.2氣道重構 氣道重構的病理改變包括氣道上皮結構受損、膠原沉積增加、平滑肌增生、新生血管形成等，受多種細胞因子調控。其中以膠原為主的細胞外基質沉積是氣道重構的標志性病理學改變[36]。動物實驗發現，CVA模型大鼠肺組織鏡下可見明顯充血水腫，支氣管基膜增厚，膠原沉積增加，存在氣道重構[37]。另有研究發現，健脾化痰復方中藥可以通過減輕肺組織炎癥細胞浸潤、充血、水腫程度減少氣道周圍膠原沉積，改善CVA大鼠氣道重構[38]?；|金屬蛋白酶9是調節細胞外基質沉積代謝的主要限速酶，產生于氣道炎癥及重構過程，金屬蛋白酶組織抑制物1是其活性抑制因子，兩者的動態作用使細胞外基質沉積代謝處于動態平衡。實驗研究發現，健脾化痰復方中藥可以下調基質金屬蛋白酶9水平，調節基質金屬蛋白酶9/金屬蛋白酶組織抑制劑1平衡，減少細胞外基質沉積，從而改善CVA氣道重構[39]。轉化生長因子-β是一種促纖維細胞生長因子，也是公認的致纖維化因子，可引起氣道上皮纖維化、平滑肌增生及微血管改變。施國善[40]通過實驗研究發現，復方中藥可以下調轉化生長因子-β水平，從而減少細胞外基質沉積，抑制氣道重構。以上研究均證實，基質金屬蛋白酶9/金屬蛋白酶組織抑制物1、轉化生長因子-β是CVA氣道重構過程中的重要因子，同時也證實了中醫藥對CVA氣道重構的改善作用。氣道平滑肌細胞是氣道重構病理變化的重要效應細胞,其大量增殖會導致氣道收縮力增加、管壁增厚，導致明顯的氣道狹窄及氣道高反應性。氣道平滑肌細胞的增殖與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)密切相關[41-42]。VEGF是一個家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子，通常VEGF即VEGF-A，它是一種高度特異性的促血管內皮生長因子，是血管新生重要的正性調控因子之一，可以促進新生血管形成和增加血管通透性，活血化瘀法可以通過調節VEGF的表達影響血管通透性及新生血管的生成[43]，因此活血通絡之品的應用應得到重視。VEGF受體2(KDR/Flk-1)是VEGF發揮作用的主要受體，而Notch配體DLL4(Delta-like 4)過表達可下調VEGF受體2，負性調節VEGF的表達，進而抑制血管內皮細胞的增殖、遷移[44]。由此可見，阻斷DLL4-Notch信號通路進而下調VEGF受體2，可以影響內皮細胞及氣道平滑肌細胞的增殖，同時影響新生血管的生成，最終改善CVA氣道重構，有望成為CVA治療的新靶點。

3 小 結

目前關于CVA尚無統一證候分型，對于其診斷標準和療效評價標準尚存在爭議，小兒“稚陰稚陽”，體稟純陽，發病容易，傳變迅速。《素問·生氣通天論》曰：“陰陽之要，陽密乃固”，陽氣固密，則陰氣平和，CVA雖熱證居多，但久病傷陽，仍要注意顧護陽氣，尤其是緩解期或恢復期。CVA的早期診斷對于疾病的控制尤為重要，近年來對于CVA患兒小氣道炎癥水平及功能影響的研究報道較少。小氣道數量多，橫截面積較大，對氣流的阻力占總阻力的比例≤20%，所以前期發病臨床上常無癥狀和體征，通氣功能變化不明顯，因此CaNO檢測肺泡炎癥較肺功能檢測更靈敏。因此，FeNO、CaNO聯合肺功能可以更好地評估病情。在臨床中，應重視對CVA患兒小氣道炎癥水平及功能的研究，有助于CVA患兒診斷的明確化和個體化。中醫藥治療具有多靶點的優勢，不僅可以有效減輕氣道炎癥及高反應性，還可以降低氣道阻力，改善氣道功能，降低咳嗽的敏感性，減輕咳嗽等癥狀，療效持久，復發率低，可以有效防止其發展為典型哮喘。在實驗研究方面，目前CVA模型的制備已相對成熟，中醫藥可以通過多靶點減輕氣道炎癥、改善氣道重構狀態，但CVA發病過程有多種細胞因子的參與，發病機制需進一步研究。