去勢抵抗性前列腺癌藥物治療新進展

李震遠，丁露，賈英杰

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院華南針灸研究中心，廣東 廣州 510006）

0 引言

據美國癌癥協會(ACS) 2019年公布數據報道[1]，前列腺癌（PCa）是目前北美男性最常見的惡性腫瘤之一, 其發病率位列男性常見腫瘤第一位,每5個新診斷的腫瘤患者中就有1例為前列腺癌，致死率位于男性癌癥第二位。目前在亞洲范圍內，前列腺癌發病率與死亡率也處于上升階段[2]。最新證據表明，我國前列腺癌發生具有明顯地域性，城市地區發病率高于農村地區[3]。調查研究發現，前列腺癌逐漸成為嚴重影響我國男性健康的危險因素之一，其中年齡因素對發病率和死亡率的影響在老年人中呈上升趨勢[4]。現今手術治療、細胞毒性藥物治療、靶向治療、內分泌治療等已被廣泛應用于前列腺癌的治療隊列中來，其中內分泌治療中的雄激素剝奪治療（ADT）更是成為前列腺癌治療的標準和基礎[5]，然而大量臨床試驗表明絕大部分患者經過18-24個月的內分泌治療后，會逐漸表現出對雄激素剝奪療法的抗性，最終轉變為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），進而病情無法得到有效的控制[6]，因此確認有效且合理的治療方案尤為重要。

鑒于中醫藥在延長生存時間、改善生活質量、增效減毒等方面有其獨到的優勢，國內中醫大家賈英杰教授在總結癌病的發生病機為“正氣內虛，毒瘀并存”的基礎上創立了“黜濁培本法”，在臨床治療中取得了可觀的療效[7]。當晚期前列腺癌進展到去勢抵抗時期，采用中醫藥療法可以延長患者生存時間，為其后續治療帶來希望，因此中醫藥療法有望成為CRPC主要治療手段之一[8]。本文將結合近年來國內外診療指南共識及臨床藥物研究進展展開論述。

1 CRPC西醫診療現狀

1.1 診斷

根據2020版歐洲泌尿外科學會(EAU)前列腺癌指南的定義[9]，CRPC的標準為：血清睪酮＜50ng/d L（＜1.7nmol/L）且符合以下情況之一：

①生化進展：間隔1周連續出現3次前列腺特異性抗原(PSA)上升,其中2次增高的程度超過最小值的50%，且PSA＞2ng/mL；

②放射學進展：骨掃描發現出現2個或更多新骨病灶或實體瘤反應評價標準（RECIST）評估軟組織病灶較前增大。

1.2 治療

1.2.1 雄激素剝奪療法

雄激素剝奪治療是目前去勢抵抗性前列腺癌的主要治療手段，主流藥物包括有AR拮抗劑以及CYP17抑制劑兩類[10-11]，同時也有不少的新興藥物及療法應用于治療CRPC及進展后mCRPC[12-13]。

（1）AR拮抗劑

恩雜魯胺恩雜魯胺屬于雄激素受體（AR）拮抗劑，是一種非類固醇化合物，能夠競爭性抑制雄激素與受體結合，阻斷雄激素信號通路的轉導，進而發揮抗腫瘤作用。恩雜魯胺屬于第二代AR拮抗劑[14]，相比于第一代AR拮抗劑——比卡魯胺效果更好，并且能明顯提高生活質量，顯著降低疾病發生或死亡風險，延長前列腺特異性抗原進展的時間，即使存在AR過表達它也能阻止AR募集到靶基因啟動子并起到拮抗劑的作用[15-16]。恩雜魯胺作為前列腺癌治療的一線靶向藥物，Beer TM等人進行的試驗[17]表明使用恩雜魯胺可以使影像學進展風險降低81%，死亡風險降低29%，試驗所有次要終點也已得到證實：進展到開始細胞毒性化療的時間、進展到第一次骨骼相關事件的時間、進展到全部或部分軟組織反應、前列腺特異性抗原（PSA）進展所需的時間均延長以及至少50%的PSA下降率。

達洛魯胺達洛魯胺屬于一種新型雄激素受體(AR)拮抗劑，于2019年7月29 日由美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。對雄激素依賴型前列腺癌細胞系進行的體外療效研究中發現，達洛魯胺可以顯著降低細胞存活率，并且對耐受恩雜魯胺和阿帕魯胺的AR F877L表現出有效的拮抗作用[18-19]，從而一定程度上完善以恩雜魯胺為基礎的后續內分泌治療。ARADES[20]是將達洛魯胺應用于進展期mCRPC患者的一項分期開放性研究。兩期試驗均沒有患者出現與藥物相關的3-4級不良事件。Ⅱ期試驗結果顯示，200 mg組、400 mg組和1，400 mg組分別有29%、33%和33%患者的PSA≥下降50%。證實達洛魯胺用于治療mCRPC能夠有效控制病情進展，提高生活質量，且治療后患者耐受性表現良好。

（2）CYP17抑制劑

阿比特龍是一種雄激素受體抑制劑，在體內可轉化成17-α羥化酶的雄激素生物合成抑制劑，選擇性干預CYP17的17d-羥化酶和C17，20-裂解酶酶活性從而抑制雄激素的生成[21-22]。Karim Fizazi等[23]進行的Ⅲ期LATITUDE隨機雙盲對照試驗中，服用阿比特龍+潑尼松與ADT組比安慰劑+ ADT組的患者有更長的總生存期，并且安全可控。而且潑尼松可在一定程度上緩解服藥過程中阿比特龍引起的高血壓及低血鉀癥等不良反應。Daniel J Khalaf等[24]開展的Ⅱ期多中心非盲隨機對照試驗中，干預措施采定A組以接受口服醋酸阿比特龍1000 mg Qd，口服潑尼松5 mg Bid，直到PSA進展后服用恩雜魯胺160 mg Qd，B組服藥順序則相反，結果顯示A組第二次PSA發生惡化的時間比B組延長，證明先阿比特龍后恩雜魯胺的服藥次序可以提供更好的療效。

1.2.2 化療方案

細胞毒性藥物化療治療CRPC的一種常用方式，相較其他治療方案花費較低，但不良反應較多，容易產生耐藥性。常用細胞毒性化療藥物有：多西他賽、米托蒽醌、雌二醇氮芥卡巴他賽、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、依托泊苷等，目前卡巴他賽和多西他賽已被多個指南推薦為CRPC治療的一線用藥[9,25]。

1.2.3 免疫治療

近年來，隨著對免疫機制的深入了解和在分子診斷領域的一些重大發現，比如Sipuleucel-T、PROSTVAC—VF、GVAX等在內的免疫治療正重新成為前列腺癌特別是CRPC的主要治療手段之一。與其他類型的惡性腫瘤相比，前列腺癌的生長速度緩慢，這為免疫療法應用于前列腺癌的治療創造了有利條件。IMPACT Ⅲ期試驗[26]顯示在mCRPC的患者中，siPuleucel-T可以將患者總存活期(OS)延長4.1個月，相對死亡風險降低22%。盡管免疫療法在臨床中得到了廣泛應用，但由于其局限性比如靶向分子水平低、副作用大、藥物的半衰期短，以及TME誘導的免疫抑制等阻礙了免疫療法充分發揮其有效性[27-28]，因此免疫療法對的深入研究有待進一步開展。

1.2.4 新研究方向

（1）CYP17抑制劑拮抗AR

根據最新研究顯示，CYP17抑制劑可直接拮抗AR，John D Norris等[12]對經過異種移植表達WT-AR、F876L突變體(LNCaP-F876L)及空載體對照(LNCaP- xip)穩定LNCaP細胞系的小鼠分別使用seviteronel、galeterone、醋酸阿比特龍以及恩雜魯胺、比卡魯胺、羥氟他胺、酮康唑和奧硝唑、睪酮、R1881、和[3H]-R1881 等試劑，統計分析給藥28天后每組小鼠的平均腫瘤體積和SEM。結果表明CYP17抑制劑（galeterone，eviteronel和阿比特龍）能在多種經過驗證的CRPC模型中直接拮抗AR信號轉導，與恩雜魯胺一樣有效地防止AR與DNA的相互作用，并抑制了過表達受體細胞中AR靶向基因的轉錄。此實驗及相關研究為CRPC提供了心得診療思路及研究方向。

（2）雙極雄激素治療（bipolar androgen therapy，BAT）

當患者經過恩雜魯胺治療后進展為mCRPC時，會出現一些雄激素剝奪治療效果較差的情況。Benjamin Teply等[13]于2018年進行了一項單中心，開放性Ⅱ期臨床試驗，試驗中患者接受BAT治療，以28天為周期肌注醋酸睪酮400 mg，病情進展隨即停止BAT治療，接著使用黃體化激素釋放激素激動劑洗脫后給予恩雜魯胺160mg Qd治療直至實驗結束。試驗結果表明完成BAT治療的患者中有52% 獲得PSA50應答，并推遲影像學進展及其他治療方案實施時間。BAT治療期間僅有10%的患者發生3-4級不良事件；恩雜魯胺再治療期間，無患者發生3-4級不良事；整個試驗過程中間均未報告與治療相關的死亡病例。試驗證明BAT治療是一種安全可靠的治療方法，試驗證明BAT對于大部分mCRPC患者有效，并能使大部分患者對恩雜魯胺重新敏感。但鑒于此試驗樣本量較小，故需要對BAT治療進行大樣本多中心的臨床試驗，深入研究以證實BAT在治療mCRPC的治療效果，規范臨床應用。

2 CRPC中西醫聯合診療現狀

2.1 中醫病因病機及診斷

“前列腺癌”在祖國醫學古籍中并無明確記載，為現代醫學病名。依據前列腺癌發病過程中主要表現為尿不盡、尿等待、血尿、漏尿等癥狀，故可將其納入中醫“癃閉”、“癥瘕”、“積聚”、“血淋”、“淋證”、“腰痛”等疾病的范疇。同時前列腺癌由于與腎的密切關系，故而它的發病與否取決于正氣特別是腎氣的盛衰[29]。賈英杰教授認為CRPC病變臟腑主要在腎，隨著病情進展，久病入臟累及脾，導致脾腎虧虛，故而治療從脾腎兩臟入手[30]。

2.2 中西醫聯合治療

賈玉森等[31]系統回顧了近15年國內外使用中醫藥治療PCa的有關文獻，發現中醫藥聯合內分泌治療可以作為晚期前列腺癌的主要治療手段之一。

在陳磊等[32]的雙盲隨機對照試驗中，將患者雙側睪丸切除后，采用全雄激素阻斷治療。聯合組服用 “周氏芪凌湯”加減并靜滴艾迪注射液50 mL Qd，對照組靜脈滴注艾迪注射液50mL Qd。結果顯示聯合組患者瘤體減小（約10%），證明周氏芪凌湯聯合艾迪注射液可顯著增加療效、減輕藥物毒性、明顯提高患者生活質量。

Fu Wei等[33]使用扶正一流湯（FZYL）聯合多西他賽（Doc）、Doc、FZYL、溶媒溶液分別處理PC-3荷瘤小鼠，監測腫瘤體積并測量腫瘤重量，觀測腫瘤組織的增殖和凋亡。用深度測序法分析腫瘤組織中的miRNA表達模式。結果顯示單獨使用FZYL可以抑制腫瘤生長，Doc和FZYL的聯合治療可以增強抗癌作用。Doc + FZYL共調節了10種miRNA的表達：miR-34b-5p，miR-674-3p，miR-140-3p，miR-342-3p，miR-214-3p，miR-149-5p，miR378c，miR- 29b-3p，miR-218-5p和miR-378a-3p，并參與了PI3K-Akt途徑來治療CRPC。驗證了中藥復方在CRPC中的有效作用，為日后中藥復方聯合化療提供了新的研究思路。該試驗最后提到FZYL聯合阿比特龍或恩雜魯胺的作用效果不確定，有待進一步探索研究。

在Hu pan等[34]實驗中，喂服小鼠中藥單體臭椿酮（ailanthone），檢測藥物對小鼠肝微粒體穩定性、血漿蛋白結合率、血漿穩定性和人類乙醚-甘油相關基因抑制的影響。在通透性測定過程中，小鼠肝微粒體、大鼠肝微粒體和人肝微粒體的半衰期和固有清除率分別大于145min和9.6μL/min/（mg蛋白）。小鼠、大鼠和人的臨床肝毒性分別為＜38.0、＜17.3和＜8.6mL/min/（kg體重）。人血漿中ailanthone的血漿蛋白結合率為（16.6±4.2）%，孵育120min后仍能達到62.5%的蛋白結合率。該化合物作用于人乙醚-GO-GO相關基因通道后使其IC50值＞30μM，證明該化合物具有良好的藥代動力學特性，有望通過口服或靜脈給藥治療CRPC。

Lu Zongliang等[35]使用從中藥麥冬中提取的麥冬皂苷D（Ophiopogonin D’，OPD’）進行試驗。OPD’通過激活與受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1），顯著誘導雄激素依賴性LNCaP癌細胞程序性壞死，同時也增加了Fas配體（FasL）依賴的RIPK1蛋白表達。RIPK1抑制劑necrostatin-1抑制了OPD’誘導的壞死性腎病的發生，進一步支持了RIPK1在OPD′中的作用。混合譜系激酶域樣蛋白（MLKL）抑制劑壞死磺酰胺能抑制了OPD’的抗腫瘤作用。用RIPK1和MLKL抑制劑處理后，OPD’對LNCaP細胞的作用被層層抑制。此外，免疫共沉淀分析表明OPD’能夠誘導RIPK3上調，從而導致獨立于RIPK1的RIPK3-MLKL復合體的形成。OPD’增加了誘導LNCaP細胞壞死性凋亡所必需的Fas相關死亡結構域的表達。同時OPD’還以依賴RIPK1的方式調節FasL、AR和PSA的表達水平。結果證明OPD’可能通過誘導RIPK1和MLKL依賴性壞死而表現出抗PCa藥物的潛力。

3 結語

前列腺癌在我國呈逐年上升的趨勢，隨著研究的不斷進展，中西藥在治療前列腺癌尤其是晚期前列腺癌上均取得了不同程度的療效，對于靶點的定位、副反應的控制和增效減毒等方面也有了更深刻的認識與了解。但是目前對CRPC的發病機制尚未完全清晰，也仍未有根治性的技術或藥物產生。中醫藥對于國人乃至全人類都是一項尚未研究透徹的瑰寶，因此可以從中醫角度出發，進一步開展相關研究，包括從中醫理論方面深刻剖析前列腺癌的病因病機及發病過程，進而驗證中醫藥復方在臨床治療中的效果；另一方面，如何在現有技術下準確定位中藥單體或復方在基因靶點上實現對癌基因的打擊，延長CRPC患者生活質量和生存時間也是一道需要攻克的醫學難關。