應用OCT和OCTA觀察抗VEGF藥物對RVO-ME療效的研究進展

劉藝星，楊娜，張月玲*

（1.承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院眼二科，河北 保定 071000）

0 引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是臨床中常見的導致視功能不可逆性損害的視網膜血管性疾病，其發病率僅次于糖尿病性視網膜病變[1]。根據靜脈阻塞發生的部位，可將其分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)[2]。RVO繼發黃斑水腫(macular edema,ME)、視網膜缺血、新生血管形成等是導致視力損害的常見原因，其中持續的ME將導致黃斑區微結構破壞進而引起視力下降甚至失明。血管內皮生長因子( vascular endothelial growth factor, VEGF)是引起ME的主要因子，既往研究表明RVO患者眼內VEGF水平顯著升高，因此玻璃體腔內注射抗VEGF藥物也被證實為目前治療RVO-ME的金標準[3]。近年來，光學相干斷層成像技術(optical coherence tomography,OCT)及光學相干斷層掃描血管成像術（optical coherence tomography angiography,OCTA）的相繼應用可以定性、定量分析RVO患者抗VEGF治療前后視網膜微結構的變化及毛細血管血流的變化，不僅可以協助診斷，還可以作為預后判斷指標的依據，指導臨床治療，為患者設計精準的治療方案。我們總結了近年來的相關研究來闡述通過OCT及OCTA觀察抗VEGF藥物在RVO-ME患者療效的研究新進展。

1 OCT及OCTA的概述

OCT作為一種活體生物組織結構成像技術在眼科領域，尤其是眼底疾病的檢查中得到廣泛應用[4]。其工作原理是把光束投射到被成像的組織上，利用不同位置的微結構反射光的時間不同，將測量的反射信息經計算機處理轉換為圖像形式，從而得到被成像組織的各層微結構[5]。常用的頻域OCT可以在不同的方向對視網膜及脈絡膜進行快速高分辨率的掃描，其參數常用來評價病變的嚴重程度、治療效果及預后情況。

眼底熒光素血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）是目前診斷RVO的金標準，但其為有創檢查，造影劑的注入可能使患者出現輕重不一的過敏反應，且血管熒光素的滲漏、著染等影響觀察。OCTA是一種在OCT基礎上可觀察血流變化的新型眼底檢查技術，其工作原理是在視網膜上對同一位置進行重復快速的連續B掃描，探測眼底血管中紅細胞的運動，分析處理掃描的全部信息，再將得到的圖像信息合并，即得到完整的眼底血流圖像[6]。OCTA還可采用軟件將血流圖像精確分為淺層毛細血管叢( superficial capillary plexus,SCP)和深層毛細血管叢( deep capillary plexus,DCP)，并自動量化各層血流密度及中心凹無血管區（fovea avascular zone, FAZ）相關參數。對于毛細血管無灌注區及新生血管的范圍能夠更清晰地顯示并精準測量，在評估眼底缺血程度等方面等同于FFA甚至更勝一籌。

因此，利用OCT及OCTA的高分辨率、非接觸、非創傷性、可重復性好等優點檢測RVO-ME患者抗VEGF治療前后視網膜微結構及毛細血管的變化，探究各參數與視力的關系，進而評估治療效果并預測長期視力獲益情況。

2 應用OCT檢測黃斑區微結構的變化

2.1 中心凹視網膜厚度

中心凹視網膜厚度( central retinal thickness,CRT)為黃斑中心凹1mm區域內進行的所有掃描中，其內界膜至視網膜色素上皮層基底膜之間的平均厚度。視網膜血管阻塞可引起組織缺血缺氧，一方面破壞毛細血管內皮細胞，使血-視網膜屏障受損，引起炎癥級聯反應，導致VEGF等細胞因子的釋放增加，毛細血管通透性增加，液體發生滲漏；另一方面Müller細胞功能障礙及視網膜色素上皮細胞的損害使視網膜組織間和視網膜下液體積聚，形成ME[7]。ME引起視網膜組織結構發生腫脹，在OCT上可觀察到CRT增加，CRT越高則代表ME程度越重。而黃斑中心凹1mm范圍是視錐細胞含量最多的區域，與視力密切相關，因此CRT的變化和視力是息息相關的。研究證實[8]，RVO患者CRT越高則視力越差，無論是哪種類型RVO患者，抗VEGF治療后CRT均顯著降低，視力也會得到相應改善，提示CRT與最佳矯正視力（best-corrected visual acuity,BCVA）具有負相關性，推測視力的改善可能與ME的緩解使光感受器細胞、橢圓體帶及外界膜完整性的破壞在一定范圍內可逆有關。不同年齡段的RVO-ME患者抗VEGF治療后CRT下降的程度有所不同，彭紅等[9]對不同年齡CRVO-ME患者進行抗VEGF治療后發現，50歲以下患者CRT降低效果更顯著。王梅子等[10]有不同的結果，他們認為年齡較大的患者(＞60歲)抗VEGF治療后ME消退更多，治療后3個月時CRT恢復較低年齡組好。Li等[11]比較了康柏西普和雷珠單抗治療RVO-ME的效果，結果表明兩種藥物均能顯著降低CRT并提升視力，且未見明顯差異。

2.2 外界膜和橢圓體帶連續性

外界膜(external limiting membrane,ELM)是指Müller 細胞之間、Müller細胞和視細胞之間以及視細胞之間的粘連小帶。橢圓體帶（ellipsoid zone,EZ）是由視細胞內節、外節、體部、連接纖毛復合體和其間突觸結構組成。ELM和EZ共同反映了黃斑區視網膜光感受器的功能狀態，其在OCT上均表現為連續的中高反射信號帶。ME可使視網膜內的多層組織結構遭到破壞，使光感受器細胞受到局部缺血缺氧或炎癥作用的影響而發生凋亡，因此RVO患者黃斑區光感受器的形態受到ME的影響發生改變，在OCT上表現為ELM和EZ連續性缺失或中斷，從而嚴重影響患者視力。既往研究表明，ELM和EZ的連續性是預測視力的最佳因子，其與視力之間的關聯度要明顯強于ME的程度，其基線狀態和治療后的連續性均可以影響視力預后[12]。目前尚未有明確研究表明光感受器破壞后是否能完全恢復，但OCT顯示抗VEGF治療后光感受器的連續性可能得到一定程度好轉。一項回顧性臨床研究[13]發現，RVO-ME 患者經過抗VEGF治療ME完全消退后，ELM的斷裂長度和EZ的斷裂長度之間呈正相關，BCVA與ELM斷裂長度、EZ斷裂長度之間也呈正相關，且ELM和EZ斷裂長度較治療前逐漸變短，由此推測RVOME患者抗VEGF治療后可以明顯改善ELM和EZ結構紊亂現象，且視力有所提升。鄧玉夢等[14]將47例CRVO-ME患者分為中青年組和老年組進行為期12個月的隨訪，發現兩組患者經抗 VEGF 治療后ELM和EZ在 OCT 上連續性均有一定程度的好轉，視力也相應得到改善，但并無統計學差異，表明光感受器完整性的好轉不受年齡影響。Fujihara等[15]發現ME消退時ELM的連續性與治療半年后及終末視力顯著相關。

2.3 高反射病灶的數量

高反射病灶（hyperreflective foci，HF）在OCT上表現為直徑在20-50μm 之間，反射強度大于或等于視網膜色素上皮層反射強度的孤立的、邊界清晰的點狀高反射灶。HF可分布于視網膜各層，根據其分布的位置可分為視網膜內層HF、外層HF和全層HF。近年來，HF在許多眼底疾病中被發現，但其發病機制比較復雜，目前尚不清楚。有學者[16]認為，HF可能是血管損傷或廣泛的血-視網膜屏障破壞導致管腔內蛋白或脂質的滲出、沉積，是硬性滲出的亞臨床表現。也有研究認為HF可能來源于炎癥激活的小膠質細胞的聚集體[17]。研究發現HF的數量和位置與光感受器的完整性、基線視力和視力預后緊密相關[18]。Chatziralli等[19]研究發現HF數量與BCVA呈負相關，且HF數量與CRT、視網膜下液、網膜內囊腫的存在、EZ 和 ELM 的破壞程度密切相關。Bin Mo等[20]對50例RVO患者進行抗VEGF治療，結果表明外層視網膜HF數量與最終視力相關，且ELM完整的RVO患者和ELM破壞的RVO患者之間HF數量有統計學差異，推測HF的產生可能與ELM的不完整相關。

3 應用OCTA檢測黃斑區血管結構的變化

3.1 黃斑區視網膜血流密度

當RVO發生后，造成組織細胞的缺血缺氧，VEGF水平升高，眼底血管閉塞，黃斑區視網膜毛細血管灌注不足，導致黃斑區視網膜血流密度降低[21]。Wang等[22]研究發現RVO-ME患者患眼與對側健眼相比，SCP和DCP均顯著降低。Moussa等[23]發現SCP和DCP血流密度和視力呈正相關，表明缺血可能導致光感受器細胞的結構遭到損害，缺血越重，視力就越差。Winegarner等[24]發現RVO-ME患者采用抗VEGF治療后第12個月時的視力與基線時和第12個月時的SCP和DCP呈正相關性，由此推測基線時黃斑區視網膜血流密度情況可能成為抗VEGF治療后患者最終視力的預測因素。抗VEGF治療RVO-ME是否會加重視網膜缺血或引起毛細血管閉塞也成為近年來國內外研究的熱點。Costanzo等[25]采用了兩種不同型號的OCTA儀器進行檢查，發現抗VEGF治療前后RVO-ME患者SCP和DCP的血流密度均沒有明顯改變。有研究證實抗VEGF治療可減輕視網膜缺血，Suzuki等[26]對4例CRVO和8例BRVO患者進行抗VEGF治療，發現6個月后患眼DCP和SCP的無灌注區面積減少，血流密度增加，尤其是DCP，推測抗VEGF治療可能使DCP對血流變化更為敏感。Campochiaro等[27]研究也證實了抗VEGF治療不僅可以改善視網膜各層血流灌注，還可以防止無灌注區進展。李可嘉等[28]對BRVOME患者進行連續3次抗VEGF治療后發現，SCP血流密度下降，DCP血流密度變化并不顯著。雖然目前關于抗VEGF治療RVO-ME后是否會加重視網膜缺血仍無統一定論，但更多的報道可能傾向于RVO發生后FAZ面積增大而DCP和SCP血管密度下降，抗VEGF治療后FAZ面積、DCP和SCP血流密度均無顯著變化。

3.2 中心凹無血管區

FAZ為視力最敏銳的中心區域，其形態、大小發生改變可對視力造成影響。當RVO-ME患者出現缺血時，視網膜毛細血管發生閉塞，導致無灌注區形成，波及黃斑時則會使FAZ形態異常。以往觀察FAZ主要依靠FFA，然而熒光素著染、滲漏等問題可能會導致FAZ面積的測量結果出現較大誤差，OCTA的出現不僅可以使FAZ面積的測量更精準化，還可以提供更多的參數描述FAZ以便于觀察RVO患者黃斑區的缺血狀態，如形態、面積、周長、非圓度指數( acircularity index, AI)與中央凹血管密度300（FD-300）等。對于RVO而言，DCP的FAZ面積更能顯示RVO缺血狀態，這可能與ME多位于深層有關，而且FAZ面積可以預測治療后的最終視力。研究顯示，與對側眼及健康人眼相比，RVO患眼FAZ面積顯著擴大，且FAZ面積與對數視力呈顯著的正相關性[29]，AI值明顯變大、FD-300顯著下降，表明RVO患眼FAZ形態更加不規則，OCTA相關參數使評估患眼缺血程度變得更加便利[30,31]。Suzuki等[26]研究發現，無論BRVO還是CRVO患眼FAZ面積均較對側眼擴大，且CRVO患者較BRVO患者FAZ面積更大；與治療前相比，抗VEGF治療6個月后，FAZ面積增大，但BCVA有所提升，推測抗VEGF治療加速了RVO患者FAZ面積的擴大；該研究還發現治療次數多的患者較治療次數少的患者SCP和DCP的FAZ面積均更小，由此猜想更頻繁的抗VEGF治療可能抑制FAZ面積的增大，且FAZ面積變大可能與抗VEGF可暫時導致視網膜動靜脈收縮及眼內VAGF水平升高有關。但也有研究認為抗VEGF治療對FAZ面積沒有顯著影響，Ghasemi等[32]研究對5例RVO患者行單次抗VEGF治療后發現位于SCP和DCP的FAZ面積較注藥前均無明顯差異。Deng等[31]認為BRVO-ME患者在接受抗VEGF治療1個月后，FAZ無明顯變化甚至增大。

4 總結

目前，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物已經成為RVO-ME的一線療法。近些年，OCT及OCTA在眼科領域相繼應用，為RVO患者的診治及隨訪提供了重要的價值。通過OCT及OCTA可以觀察到RVO患者抗VEGF治療前后視網膜黃斑區微結構及毛細血管血流的變化，包括CRT、ELM及EZ的完整性、HF的數量、黃斑區視網膜各層血流密度、視網膜無灌注區大小、FAZ面積等參數，除了SCP及DCP血流密度與BCVA呈正相關外，其它各參數均與RVO-ME患者抗VEGF治療后的BCVA呈負相關。除此之外，絕大多數研究表明，抗VEGF藥物治療RVO-ME并不會加重視網膜毛細血管的閉塞。但是目前這方面的文獻有限，且大多數研究樣本量少，治療次數少，觀察時間短，今后隨著樣本量和抗VEGF藥物治療次數的增加、治療后隨訪時間的延長以及OCT和OCTA的快速發展，可以進一步觀察RVO-ME患者抗VEGF藥物治療后的遠期療效，為患者提供更詳細的臨床咨詢和治療方案。