重復經顱磁刺激在腦卒中后上肢運動功能障礙康復中的應用進展

吳小芳 雷娟娟 吳群強 廖春華 賈斌斌 劉 睿

1.中國人民解放軍空軍軍醫大學第二附屬醫院康復醫學科，陜西西安 710038；2.陜西省子長市人民醫院內三科，陜西子長 717300

腦卒中具有高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率、高經濟負擔等特點，是我國成年人長期致殘的原因之一[1]。卒中后上肢功能障礙使患者喪失勞動能力及獨立生活的能力，對患者家庭及社會造成沉重的負擔[2]。

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無創性神經調控技術，該技術基于電磁感應原理，利用刺激線圈瞬變電流產生的磁場穿透顱骨，作用于大腦，引起神經元興奮性的變化，繼而引發一系列生理、生化反應以促進神經通路修復[3]。具有操作簡單、安全、有效、副作用少等特點。目前已廣泛應用于各類神經精神類疾病的治療。本文對相關研究進展作一綜述，以期為臨床應用提供詳盡參考依據。

1 rTMS 在腦卒中上肢運動功能康復中的作用機制

rTMS 促進腦卒中患者上肢運動功能恢復的作用機制尚不完全明確，一般認為與突觸的可塑性有關，也與離子通道、膜電位等多種因素有關。rTMS 具有頻率依賴性的作用，低頻（≤1 Hz）使皮層興奮性降低；高頻（＞1 Hz）使皮層興奮性增高。低頻和高頻rTMS 分別通過誘發突觸傳遞功能的長時程抑制（long-term depression，LTD）和長時程增強（long-term potentiation，LTP）誘導神經可塑性、促進神經修復[4]。重復、連續、有規律的刺激還可產生累積效應，通過影響局部和功能相關遠隔區域的大腦功能實現皮質功能區域性重組。刺激時間越長，產生的效應持續時間也越長[5]。rTMS 還具有保護神經、供給神經營養、促進神經修復和再生以及縮小梗死面積等作用[6]。

2 rTMS 的介入時間

腦卒中后的分期常采用如下劃分方法[7]：超急性期為發病后6 h 內；急性期為發病后6～24 h；亞急性期為發病后24 h 至6 周；慢性期為發病后6 周以上。尚沒有關于rTMS 應用于超急性期和急性期的報道，可能與這一時期疾病正處于發展階段，患者生命體征尚不平穩，以及此期應用rTMS 存在潛在風險等因素有關。

2.1 亞急性期（腦卒中后24 h～6 周）

腦卒中后上肢運動功能障礙與患側運動皮層的興奮性被抑制有關，隨著時間的推移及上肢功能的改善，其興奮性增加，這種現象在腦卒中后的前6 周最為突出，并于12 周左右達到穩定[8]，在腦卒中后前幾周應用rTMS 直接或間接促進患側運動皮層的興奮性對神經的可塑性及運動功能的恢復獲益更多[9]。相關臨床試驗及基礎實驗[10-11]表明，在腦卒中后亞急性期應用rTMS 一方面通過調節皮層興奮性促進兩側大腦半球的平衡，另一方面通過減少患側神經元死亡，刺激周圍存活神經元來提高神經元的存活率，促進患者功能恢復。

2.2 慢性期（腦卒中后＞6 周）

腦卒中慢性期患側半球初級運動皮層輸出異常減少及健側半球對患側半球的跨胼胝體抑制與患者上肢及手功能障礙恢復程度成呈相關[12]。對于腦卒中慢性期患者，多選用易化患側運動皮層興奮性、抑制健側運動皮層興奮性的治療策略。Hirakawa 等[13]對26 例腦卒中發病后6 個月以上的嚴重上肢運動功能障礙的慢性腦卒中患者健側半球行1 Hz rTMS，同時強化上肢運動功能訓練，經過24 次的治療后患者上肢Fugl-Meyer 評分和Wolf 運動功能測試評分均顯著提高。Koganemaru 等[14]采用5 Hz rTMS 作用于腦卒中慢性期患側大腦半球的M1 區結合伸肌運動訓練，經過2 周的干預后患者上肢伸肌運動功能及握力明顯改善，且屈肌張力也明顯下降。然而，rTMS 應用于腦卒中慢性期患者時其運動恢復的增強作用是有限的，大量文獻建議在符合rTMS 適應證情況下，越早進行rTMS 干預越好。

3 rTMS 的作用靶點

rTMS 最常用的刺激靶點是初級運動皮層（M1區），臨床研究發現運動前皮層[15]、補充運動區[16]、背側運動前區皮層[17]、頂葉內溝[18]等腦區也可作為rTMS促進上肢功能恢復的作用靶點。此外，對于上肢運動功能障礙伴有認知障礙或抑郁癥的患者可選擇左側額葉背外側區[19]作為刺激靶點，通過改善患者的認知和抑郁狀態，進而促進患者運動功能的恢復。

4 rTMS 的治療方案

4.1 高頻rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）

動物實驗表明[20]，HF-rTMS 可通過抑制缺血/再灌注損傷后大鼠的星形膠質細胞的神經毒性作用，并將其逆轉為神經保護性作用，從而減少梗死體積，促進功能恢復。Guan 等[21]的研究發現對腦卒中1 周內的患者患側M1 區行5 Hz rTMS 能明顯改善患者的上肢運動功能障礙，且其療效保持長達12 個月。Guo 等[22]的研究發現，與假刺激組比較，患側M1 區10 Hz rTMS與健側M1 區1 Hz rTMS 對皮層下腦卒中患者運動功能恢復均有積極作用，且10 Hz 組更有助于患側大腦運動網絡的功能連接重組，為上肢運動障礙恢復帶來更大的效益。一項系統性評價[23]表明，與假刺激組比較，10 Hz rTMS 可使腦卒中上肢輕癱患者Fugl-Meyer評分、握力、肩部外展能力及運動指數顯著改善。Wang等[24]的研究表明，對重度腦卒中患者健側M1 區行10 Hz rTMS 也可改善患者的上肢運動功能。

4.2 低頻rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）

Du 等[25]的研究發現，患側大腦半球3 Hz rTMS 刺激和健側大腦半球1 Hz rTMS 刺激均可通過調節腦卒中亞急性期患者運動皮層的興奮性來改善運動功能，且其效果在干預后至少持續3 個月，在改善上肢功能障礙方面，在健側半球行1 Hz rTMS 刺激比患側半球3 Hz rTMS 刺激產生的影響更為深遠。Ludemann-Podubecka 等[26]發現對優勢半球腦卒中患者健側大腦半球M1 區行1 Hz 的rTMS 刺激可提高腦卒中后患手的靈巧度，其短期（3 周）效果不顯著，長期（6 個月）效果顯著。然而，Harvey 等[27]的一項大樣本量的臨床研究發現，與假刺激組比較，LH-rTMS 刺激健側大腦皮層對腦卒中患者運動功能的恢復沒有額外的治療效果。

4.3 高頻與低頻聯合應用

Long 等[28]的臨床試驗證明，聯合應用HF-rTMS和LF-rTMS 能有效促進急性腦卒中患者上肢運動功能的恢復，且這種治療方案患者更容易耐受。Chen 等[29]的研究也發現在腦卒中亞急性期，低頻和高頻rTMS 的聯合應用對改善患者的運動功能和皮層興奮性方面具有協同效應。

4.4 rTMS 聯合其他治療方法

多項臨床試驗[30-31]證明rTMS 與其他療法聯合使用可顯著改善腦卒中患者受累上肢的運動功能及日常活動能力，療效優于單獨使用單一治療方法。而另一項meta 分析[32]顯示，rTMS 結合上肢訓練與單純上肢訓練比較，對慢性腦卒中患者上肢功能康復沒有額外的影響。

4.5 外周磁刺激

Litvak 等[33]的試驗證明，對肌肉或周圍神經的磁刺激可以通過促進M1 區的可塑性變化及提供感覺輸入來幫助腦卒中患者上肢運動功能恢復。Chen 等[34]的研究證明，外周磁刺可改善腦卒中患者上肢Fugl-Meyer 評分和Barthel 指數，療效優于LF-rTMS。還有研究[35]發現，重復性外周磁刺激可減輕腦卒中患者偏癱側上肢屈肌痙攣，有助于改善患者上肢運動功能及日常生活活動能力。

4.6 少見治療方案

θ 爆發刺激（theta burst stimulation，TBS）是傳統rTMS 治療的拓展延伸，它基于大腦海馬體的自然θ 節律[36]。TBS 分為間歇性TBS（iTBS）和連續性TBS（cTBS），iTBS 可增加運動皮層的興奮性，cTBS 則相反。TBS 具有刺激時間短、刺激強度低及運動障礙改善維持時間更久等優點[37]。動物實驗[36]發現cTBS 可通過改善大鼠梗死灶周圍神經元微環境和線粒體完整性起到神經保護作用，減少病灶周圍突觸丟失和神經元變性，顯著減輕腦卒中后的行為缺陷和病灶體積。Volz 等[38]的研究發現，對患側M1 區行iTBS 可以促進癱瘓手的運動恢復，并可改善腦卒中誘發的運動神經網絡連接不良。

成對關聯刺激（paired associative stimulation，PAS）是將重復的軀體感覺傳入刺激與患側運動皮層的TMS 相結合的治療方案[4]。PAS 具有對中樞神經和周圍神經雙重刺激的作用。Sui 等[39]的臨床試驗研究發現，PAS 可提高患者患側皮層興奮性，改善患者上肢運動功能及日常生活活動能力。

多靶點刺激，Chiu 等[40]發現雙側、多靶點（初級運動皮層、運動前皮層、輔助運動皮層等）刺激能通過誘導皮層回路的功能重組促進慢性缺血性腦卒中患者運動功能的恢復。

5 討論

綜上所述，rTMS 用于治療腦卒中后上肢運動功能障礙是安全、有效、可行的，且早期應用rTMS 能更好地促進神經功能的恢復。其對神經調控的作用有長期效應，可持續促進神經修復，縮短患者的康復進程。然而，rTMS 治療腦卒中后上肢運動功能障礙的具體應用方案尚存在一些不確定性，比如rTMS 的參數空間大，臨床療效最大化的刺激參數、最佳介入時間窗尚未確定，且能從rTMS 治療中獲益的最佳患者特征尚不明確。此外，多數rTMS 研究缺乏影像學的相關證據，未能從時間與空間方面形象、直觀地研究神經損傷與修復的動態變化。rTMS 作用的生理機制仍需進一步探討，磁刺激如何影響神經元內環境和神經通路，期待后續進行更多的影像學、生理學等方面的研究以找出其最佳治療窗和治療參數。