艱難梭菌感染的臨床抗菌藥物治療進(jìn)展

呂燕妮，付龍生，宋小玲，周蕓

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

艱難梭菌感染是一類重要的醫(yī)院獲得性感染，艱難梭菌每年導(dǎo)致約45.3 萬人感染，2.9 萬人死亡，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)從4.36 億美元到30 億美元不等［1］。而過去幾十年中，世界范圍內(nèi)暴發(fā)性艱難梭菌結(jié)腸炎的發(fā)病率不斷上升，且不斷出現(xiàn)高致病性菌株，如大分子毒素TcdA 和TcdB［2］。抗菌藥治療仍然是艱難梭菌感染的首選治療方法，甲硝唑、萬古霉素和非達(dá)霉素等推薦抗菌藥對該病仍然有效［3-4］，但關(guān)于艱難梭菌分離株對這些抗菌藥的敏感性甚至耐藥性，繼續(xù)使用這些藥物治療艱難梭菌感染可能存在嚴(yán)重問題［5］。因此，開發(fā)新的抗菌藥和（或）替代治療策略以及新的艱難梭菌感染診斷方法變得越來越重要，在這篇綜述中我們將討論艱難梭菌感染的臨床藥物治療。

1 艱難梭菌感染治療的抗菌藥進(jìn)展

1.1 現(xiàn)階段用于艱難梭菌感染治療的抗菌藥

抗菌藥物治療仍然是艱難梭菌感染的首選，具體的抗菌藥物選用應(yīng)該根據(jù)指南并基于疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇。艱難梭菌感染的治療原則包括盡快停用可疑造成感染的抗菌藥和采取感染控制措施。如果感染需要繼續(xù)抗菌治療時(shí)，應(yīng)選用較不容易引起抗菌藥艱難梭菌感染的藥物進(jìn)行治療，這些藥物包括氨基糖苷類、磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、四環(huán)素類。除此之外，較少推薦用于艱難梭菌感染治療的抗菌藥物還包括咪唑類如甲硝唑、糖肽類如萬古霉素和大環(huán)內(nèi)酯類如非達(dá)霉素［6-7］。

1.2 根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分級使用抗菌藥

1.2.1 嚴(yán)重、復(fù)雜或暴發(fā)性艱難梭菌感染病例對于重癥、并發(fā)癥或暴發(fā)性的艱難梭菌感染病例，建議聯(lián)合使用甲硝唑（500 mg，3 次/d，持續(xù)10～14 d）和萬古霉素（125 mg，4 次/d，持續(xù)10～14 d）［8］。對于在24～48 h 內(nèi)對抗菌藥物治療無效，或出現(xiàn)腎功能衰竭、腸梗阻等并發(fā)癥的嚴(yán)重艱難梭菌感染患者，萬古霉素的口服劑量應(yīng)增加至500 mg，4 次/d，如果有完全性腸梗阻，建議通過直腸保留灌腸進(jìn)行額外萬古霉素治療，每6 小時(shí)在100 mL 生理鹽水中加入500 mg。不能耐受萬古霉素的患者可考慮使用非達(dá)霉素，劑量為200 mg，每天兩次口服。除抗菌藥物治療外，結(jié)腸切除術(shù)或回腸造口術(shù)也是治療暴發(fā)性病例的有用輔助療法［8］。

1.2.2 輕至中度艱難梭菌感染病例對于輕度中度艱難梭菌感染（白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于15 000 個(gè)細(xì)胞/mm3，血尿素氮或肌酐水平高于基線），建議口服500 mg甲硝唑［8］，3 次/d，持續(xù)10～14 d，但甲硝唑與艱難梭菌感染的副作用有關(guān)，治療失敗率顯著增加，尤其導(dǎo)致了感染027/BI/NAP1 菌株的患者治療失敗。最新證據(jù)表明，萬古霉素在治療輕中度艱難梭菌感染患者優(yōu)于甲硝唑［9］，但萬古霉素治療的費(fèi)用明顯高于甲硝唑。對于中度病例，建議每天四次口服125 mg 萬古霉素，持續(xù)10～14 d，作為替代方案［10］。對于病情較輕的病例，首選口服萬古霉素125 mg，3 次/d，持續(xù)10～14 d，但如果復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，也建議口服非達(dá)霉素200 mg，2 次/d，持續(xù)10 d。非達(dá)霉素被認(rèn)為與口服萬古霉素具有相似的治療效果，復(fù)發(fā)率顯著降低［10］。

1.2.3 艱難梭菌感染復(fù)發(fā)病例對于艱難梭菌感染復(fù)發(fā)病例，建議首次復(fù)發(fā)者口服萬古霉素125 mg，4次/d，持續(xù)14 d，或口服非達(dá)霉素200 mg，2 次/d，持續(xù)10 d。對于第二次或多次復(fù)發(fā)病例，建議采用高劑量沖擊方案的萬古霉素，糞便微生物移植或200 mg 非達(dá)霉素，兩次/d，持續(xù)10 d。除甲硝唑、萬古霉素和非達(dá)霉素外，利福昔明、硝唑胺、雷莫普蘭、替考拉寧和替加環(huán)素等其他抗菌藥，也被推薦用于標(biāo)準(zhǔn)治療中對不良反應(yīng)不耐受的病例［9］，或因暴發(fā)性疾病需要搶救治療、無法手術(shù)以及難治性復(fù)發(fā)感染的治療。由于推薦證據(jù)級別不高、藥品價(jià)格較高、不良事件情況，或?qū)ζD難梭菌的耐藥性，這些抗菌藥不推薦作為首選藥物。

1.3 新興抗菌藥

目前有許多抗菌藥正在被評估用于治療艱難梭菌感染，這些藥物正處于臨床試驗(yàn)的不同階段。其中兩種獨(dú)特的抗菌藥卡達(dá)唑胺（由上海愛可泰隆醫(yī)藥貿(mào)易有限公司開發(fā)）和蘇洛霉素（由德國默克公司開發(fā)）已完成三期臨床研究，另外兩種抗菌藥LFF571（由美國諾華公司開發(fā)）和Ridinilazole（由上海住商醫(yī)藥有限公司開發(fā)）已完成臨床二期研究，美國國家過敏和傳染病研究所研制的一種抗菌藥CRS3123，正在第一階段研究［11］。

（1）卡達(dá)唑胺：卡達(dá)唑胺是一種新型惡唑烷酮雜合物，對艱難梭菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，并且可誘導(dǎo)較低的耐藥性。卡達(dá)唑胺具有與萬古霉素相似的效力，能夠充分保護(hù)倉鼠和小鼠模型免受艱難梭菌引起的腹瀉和死亡［12］。另一項(xiàng)體外和體內(nèi)研究表明，卡達(dá)唑胺在體內(nèi)對艱難梭菌的抑制作用強(qiáng)于莫西沙星、利奈唑胺、甲硝唑和萬古霉素［13］。卡達(dá)唑胺在模擬腸道模型中更有效地治療艱難梭菌感染，對列舉的腸道菌群影響有限，在實(shí)驗(yàn)時(shí)間范圍內(nèi)沒有復(fù)發(fā)或出現(xiàn)耐藥性的跡象［14］。卡達(dá)唑胺目前正在第3 階段臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。

（2）蘇洛霉素：蘇洛霉素是一種口服的和環(huán)狀脂肽類似物。蘇洛霉素可在對數(shù)期和平穩(wěn)期都破壞艱難梭菌細(xì)胞膜活性，對正常胃腸道微生物群的干擾最小。在恒化的腸道模型中，這種抗菌藥已經(jīng)成功地減少了艱難梭菌營養(yǎng)細(xì)胞的數(shù)量和毒素水平［15］。一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)表明，口服蘇洛霉素125 mg，2 次/d 或蘇洛霉素250 mg，2 次/d，連續(xù)10 d，與萬古霉素125 mg，4 次/d，連續(xù)10 d（89.4%）的臨床治愈率相似（92.4%和86.6%），且蘇洛霉素治療組復(fù)發(fā)率均低于萬古霉素治療組［15］。艱難梭菌感染患者中的3 期臨床試驗(yàn)中［16］，陽性毒素結(jié)果的艱難梭菌感染患者口服蘇洛霉素（250 mg，2 次/d）或萬古霉素（125 mg，4 次/d），為期10 d，與萬古霉素相比，蘇洛霉素在主要和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)均未達(dá)到非劣效性。

（3）LFF571 是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑抗生素GE2270A 的半合成衍生物，與細(xì)菌延伸因子Tu 相互作用抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。LFF571 對艱難梭菌和其他革蘭氏陽性厭氧菌都有很好的活性，但對厭氧革蘭陰性菌幾乎沒有活性［17］。在艱難梭菌感染倉鼠模型中證實(shí)LFF571 比萬古霉素更有效，其有效劑量較低，復(fù)發(fā)率較低，且耐受性良好［18］。

（4）利地尼唑：利地尼唑是一種新型、窄譜、不可吸收的小分子抗菌劑，具有抗艱難梭菌的活性，具體作用機(jī)制尚不清楚。利地尼唑?qū)ζD難梭菌有強(qiáng)烈的殺滅作用，能顯著減少毒素的產(chǎn)生并減輕炎癥反應(yīng)。利地尼唑?qū)Π?27/BI/NAP1 菌株在內(nèi)的艱難梭菌分離株的活性高于非達(dá)霉素、萬古霉素和甲硝唑［19］。利地尼唑?qū)Ω锾m氏陽性厭氧腸道菌群的其他成員也顯示出有限的活性［19］。

（5）CRS3123：CRS3123 是一種小分子窄譜藥物，是一種新型氨酰-tRNA 合成酶抑制劑，可以抑制艱難梭菌的生長、孢子形成和毒素產(chǎn)生［20］。使用口服CRS3123 在倉鼠模型中治療艱難梭菌感染具有長期療效，且納入研究的動(dòng)物模型無復(fù)發(fā)，CRS3123 目前正在臨床試驗(yàn)階段。

2 輔助治療策略

除抗菌藥物對艱難梭菌感染的治療策略外，還有一些輔助抗菌藥治療手段也可增進(jìn)治療艱難梭菌感染的療效。單克隆抗體能夠預(yù)防艱難梭菌感染的細(xì)胞毒性，苯洛單抗（MK-6072）是一種人類單克隆抗體，通過阻斷艱難梭菌毒素B 與宿主細(xì)胞的結(jié)合來減少復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染［21］。口服萬古霉素、甲硝唑或非達(dá)霉素的艱難梭菌感染患者中，對苯洛單抗和安慰劑進(jìn)行比較的兩個(gè)單獨(dú)的3 期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，苯洛單抗比安慰劑有顯著的益處［22］。而使用苯洛單抗的3 期臨床試驗(yàn)中，艱難梭菌感染復(fù)發(fā)感染率低于未使用組［22］。

糞便微生物群移植能夠恢復(fù)艱難梭菌感染患者的正常腸道菌群，自2010 年以來才被認(rèn)為是治療多發(fā)性復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的有效方法［23］。使用FMT 治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染已被證明是安全有效的；與抗菌療法相比，它的優(yōu)勢更強(qiáng)。通過口腔或直腸移植健康、預(yù)先測試的供者的糞便，同時(shí)停止患者使用所有抗菌藥，可以成功治療90%以上的復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者［23］。對于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，在使用萬古霉素后，通過鼻十二指腸管輸注供者糞便是安全的，且優(yōu)于單獨(dú)使用萬古霉素。特別是，如果萬古霉素治療后出現(xiàn)第三次復(fù)發(fā)，糞便微生物群移植被推薦為治療選擇［24］。但糞便移植方法存在一些缺點(diǎn)，尤其是糞便的處理和腸道給藥方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，患者依從性較差［24］。恢復(fù)結(jié)腸微生物群也可使用益生菌療法，耐受性較好，并能有效降低抗菌藥相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，包括艱難梭菌相關(guān)性腹瀉［24］。接受抗菌藥治療的所有成年住院患者，在給予抗菌藥12 h 后，服用益生菌患者，艱難梭菌感染率從每天每10 000 名患者18.0 例下降到每天平均2.3 例［24］。

3 未來展望

艱難梭菌感染仍是全球范圍內(nèi)感染棘手的問題之一，治療藥物和疫苗仍然有限，且艱難梭菌感染的流行病學(xué)發(fā)生率逐步上升。據(jù)文獻(xiàn)記載，既往住院、潛在疾病、高齡(≥65 歲）和之前使用抗菌藥是艱難梭菌感染的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。基于這些風(fēng)險(xiǎn)因素，美國衛(wèi)生保健流行病學(xué)協(xié)會和美國傳染病協(xié)會發(fā)布了一系列艱難梭菌感染預(yù)防和控制指南。抗菌藥是艱難梭菌感染預(yù)防和控制的重要手段，但抗菌藥使用被認(rèn)為是誘導(dǎo)艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素［25］。幾乎所有的抗菌藥都與艱難梭菌感染相關(guān)，氨芐西林、阿莫西林、頭孢菌素、克林霉素和氟喹諾酮類是最常被報(bào)道的。實(shí)施抗菌管理計(jì)劃，應(yīng)減少抗菌藥治療的頻率和持續(xù)時(shí)間，并限制那些與艱難梭菌感染相關(guān)的抗菌藥如頭孢菌素和克林霉素的使用，以降低艱難梭菌感染。目前有研究提出，對醫(yī)院獲得的或與抗菌治療相關(guān)的腹瀉病患者進(jìn)行快速診斷檢測，以降低艱難梭菌感染的發(fā)病率［25］。

對艱難梭菌感染進(jìn)行適當(dāng)?shù)摹⑻禺愋缘母深A(yù)治療，對于預(yù)防和控制艱難梭菌感染非常重要。盡管抗菌治療仍是艱難梭菌感染的首選，但應(yīng)考慮外科手術(shù)、單克隆抗體、糞便移植等多種輔助治療策略。由于艱難梭菌對甲硝唑、萬古霉素和非達(dá)霉素的敏感性降低，以及未來可能出現(xiàn)的耐藥性問題，應(yīng)繼續(xù)開發(fā)新的抗菌藥和療法。在缺乏有效疫苗的情況下，抗菌藥的使用仍然是艱難梭菌感染最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，雖然有許多指導(dǎo)方針被建議用于控制和預(yù)防艱難梭菌感染，但正確的診斷測試和抗菌藥物管理仍是最重要的因素。