口服中成藥治療多囊卵巢綜合征有效性與安全性的網狀Meta分析

郁 悅，陳 彤，征 征，劉新敏

口服中成藥治療多囊卵巢綜合征有效性與安全性的網狀Meta分析

郁 悅，陳 彤，征 征，劉新敏*

中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100032

運用頻率學網狀Meta分析評價口服中成藥聯合常規化學藥治療多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的有效性和安全性。檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、讀秀（Duxiu）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus數據庫中口服中成藥治療PCOS的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），檢索時間為建庫至2022年5月。2名研究者按照納排標準獨立提取文獻信息，采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，用RevMan5.4、Stata/SE 17.0軟件進行數據分析。最終納入32項RCTs，涉及9種中成藥，樣本量為3534例。網狀Meta分析結果顯示，在降低血清睪酮水平方面，排名前3的干預措施分別為坤泰膠囊＋常規化學藥、丹參酮膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥；在降低促黃體生成素水平方面，排名前3的干預措施分別為丹參酮膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥、麒麟丸＋常規化學藥；在改善胰島素抵抗指數方面，排名前3的干預措施分別為百令膠囊＋常規化學藥、紅花逍遙片＋常規化學藥、坤泰膠囊＋常規化學藥；在改善血三酰甘油水平方面，排名前3的干預措施分別為丹參酮膠囊＋常規化學藥、百令膠囊＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥；安全性方面，不良反應較少的前3種干預措施分別為婦科再造膠囊＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥、復方玄駒膠囊＋常規化學藥?？诜谐伤幝摵铣Ｒ幓瘜W藥可有效提高治療PCOS的臨床療效，安全性良好，但受到研究質量及樣本量限制，仍需要大樣本、高質量的試驗對結果進一步驗證。

中成藥；多囊卵巢綜合征；網狀Meta分析；有效性；安全性；婦科再造膠囊；復方玄駒膠囊；坤泰膠囊；麒麟丸；培坤丸；定坤丹；百令膠囊；丹參酮膠囊；紅花逍遙片

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為育齡期女性最常見的生殖內分泌疾病，全球發病率占10%～15%[1]。該疾病以持續性無排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變為主要特征，并常伴糖脂功能代謝紊亂，嚴重影響患者生活質量與身心健康。以炔雌醇環丙孕酮片為代表的短效復方口服避孕藥是青春期、育齡期暫無生育要求患者的首選用藥，合理應用可有效改善患者生殖功能，調整月經周期，減輕高雄激素癥狀，預防子宮內膜癌等遠期并發癥的發生[2]。但復方激素避孕藥有增加血栓的潛在風險，且服藥期間患者可伴體質量增加、情緒變化[3-4]。中醫藥具有多靶點、多環節的治療優勢，作為中醫藥主要載體形式的中成藥，成分固定，易于推廣流通，具有攜帶及服用便捷的優勢[5]。近年來臨床報道口服中成藥聯合常規化學藥治療PCOS具有較好的療效，PCOS臨床表現的異質性造成用藥的多樣性，用于治療PCOS的中成藥種類繁多，目前尚缺乏比較不同中成藥干預PCOS療效優劣性的循證醫學證據。本研究通過網狀Meta分析的方法，比較不同口服中成藥聯合炔雌醇環丙孕酮片治療PCOS的有效性和安全性，以期為臨床科學合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），語種限中、英文。

1.1.2 研究對象 被明確診斷為PCOS的患者，不限地區、病程、年齡。

1.1.3 干預措施 對照組干預措施為治療PCOS的常規化學藥炔雌醇環丙孕酮片。試驗組干預措施為在對照組基礎上聯合1種口服類上市中成藥。

1.1.4 結局指標 結局指標包括血清睪酮、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、穩態模型評估的胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）、血三酰甘油（triglycerides，TG）、不良反應。納入的研究應至少包含以上結局指標之一。

1.1.5 其他 為保障研究數據的檢驗效能，入選的每種中成藥涉及的文獻數量需≥2篇。

1.2 排除標準

①非RCTs或偽RCTs，如使用以就診順序為分組依據的錯誤隨機方法；②資料數據存在明顯錯誤或缺失；③如2篇文獻數據雷同，則保留發表時間較早的文獻；④合并報道相同研究的多篇文獻保留數據最全的1篇；⑤結局指標測量前聯合使用其他干預措施如促排卵藥物、黃體酮類藥物、其他中藥及外治法等；⑥研究方案描述不清，如未明確藥物治療劑量或治療療程；⑦研究過程包含妊娠期或妊娠后未退出試驗。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、讀秀（Duxiu）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Scopus數據庫中有關中成藥治療PCOS的RCTs，檢索時限均為建庫至2022年5月1日。中文檢索詞主要為多囊卵巢綜合征、中成藥、片、丸、散、膠囊、顆粒、口服液、丹、滴丸、炔雌醇環丙孕酮、達英-35、隨機對照試驗等；英文檢索詞主要為polycystic ovary syndrome、Chinese patent、proprietary Chinese、capsule、tablet、powder、pill、granule、oral liquid、randomized controlled trial、RCT等，檢索策略采取主題詞與自由詞相結合的方式。以PubMed為例，具體檢索策略如下。

#1 polycystic ovary syndrome [Mesh]

#2 polycystic ovar* syndrome [Title/Abstract] OR polycystic ovar* syndrome [Title/Abstract] OR stein leventhal syndrome [Title/Abstract] OR sclerocystic ovar* syndrome [Title/Abstract] OR PCOS [Title/Abstract] OR PCO [Title/Abstract]

#3 Chinese patent medicine [Title/Abstract] OR Chinese patent drug [Title/Abstract] OR proprietary Chinese medicine [Title/Abstract] OR proprietary Chinese drug [Title/Abstract] OR integrated Chinese [Title/Abstract] OR capsule [Title/Abstract] OR tablet [Title/Abstract] OR powder [Title/Abstract] OR pill [Title/Abstract] OR granule [Title/Abstract] OR oral liquid [Title/Abstract] OR powder [Title/Abstract] OR pellet [Title/Abstract]

#4 randomized [Title/Abstract] OR randomized controlled trial [Title/Abstract] OR RCT [Title/Abstract]

#5 #1 OR #2

#6 #5 AND #3 AND #4

1.4 文獻篩選與資料提取

2名研究者按照納排標準獨立進行文獻篩選，將檢索文獻導入文獻管理軟件NoteExpress，經系統查重后，通過閱讀題目及摘要手工查重及初步剔除明顯不相關的文獻，剩余文獻獲取全文并閱讀，確定最終納入文獻。對納入研究的參考文獻進行篩選，補充檢索未發現的信息。交叉核對納入文獻后進行數據提取，提取完成后交叉核對提取數據。文獻篩選及數據提取過程若產生分歧則由2名研究者協商復核或由第3方評判。提取資料主要包括研究題目、第一作者、發表年份、各組病例數、干預措施、治療時間、結局指標等。

1.5 納入研究的方法學質量評價

依據Cochrane系統評價員手冊5.3介紹的偏倚風險評估工具對納入文獻進行方法學質量評價[6]，包括隨機分配方法、分配隱藏、受試者及研究者盲法干預、結果盲法評價、結果數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚。以上7項評價條目的偏倚風險根據文獻報告情況依次評價為“低風險”“高風險”或“風險未知”。偏倚風險評估由2位研究者獨立完成并相互核對，如遇分歧由第3位研究人員討論決定。對偏倚風險的評估在RevMan 5.4中進行。

1.6 統計分析

采用Stata/SE 17.0軟件，使用Network程序包進行頻率學網狀Meta分析。二分類變量指標采用比值比（odds ratio，OR），連續性變量指標采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD），計算效應值及其95%可信區間（confidence interval，CI）。繪制證據網絡時，圖中圓點表示干預措施，大小表示該干預措施樣本量的多少。原點間的連線表示2種干預措施之間存在直接比較證據，連線粗細表示2種干預措施直接比較研究數量的多少。當證據網絡存在閉合環時，需用不一致性檢驗評估直接與間接比較結果之間的一致程度，若無閉合環形成，即用一致性模型。使用曲線下累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）對每項結局指標的干預措施進行排序，SUCRA值越大表明該干預措施有效的可能性越大，從而得到結局指標的最優干預措施。繪制“比較-校正”漏斗圖，判斷是否存在發表偏倚或小樣本效應。

2 結果

2.1 文獻篩選

初檢出4714篇相關文獻，去除重復文獻后剩余2103篇，通過閱讀文摘信息，初步篩選出92篇進行全文閱讀篩選，最終納入32篇文獻進行數據分析。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

共納入32項RCTs[7-38]，均為雙臂試驗，共計患者3534例，其中試驗組1777例，對照組1757例，研究均在中國進行，發表年份為2013—2021年，涉及9種口服類中成藥，分別包括婦科再造膠囊6項研究[7-12]、復方玄駒膠囊6項研究[13-18]、坤泰膠囊5項研究[19-23]、麒麟丸3項研究[24-26]、培坤丸3項研究[27-29]、定坤丹3項研究[30-32]、百令膠囊2項研究[33-34]、丹參酮膠囊2項研究[35-36]、紅花逍遙片2項研究[37-38]。納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價

在隨機分配方法方面，22項[10-11,13,17-23,25-28,30-37]研究采用隨機數字表法或統計軟件隨機分組，評為低風險；其余研究未描述具體隨機方法，評為風險未知。納入研究均未報道分配隱藏情況，評為風險未知。對受試者、研究者實施盲法方面，納入研究均未說明是否使用盲法，評為風險未知。對結果評估者實施盲法方面，納入研究均未說明是否使用盲法，評為風險未知。結果數據完整性方面，3項研究[17-18,31]存在脫落病例，但有脫落原因分析，數據缺失較少且均衡，評為低風險；5項研究[9-11,21,23]部分結局指標僅報道治療后數據，未報道基線期數據，數據結果不完整，評為高風險；其余研究結果數據完整，評為低風險。選擇性報告研究結果方面，將研究數據結果部分與方法學部分比較，1項研究[10]未全部報告方法學部分內容，評為高風險；其余研究期望結局指標均有報告，評為低風險。其他偏倚方面，有2項研究[12,14]未明確中成藥的來源，評為高風險，其余研究均無法從原文中判斷是否存在其他偏倚來源，評為風險未知。偏倚風險評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程

2.4 血清睪酮

2.4.1 證據網絡 28項[7-23,26-30,32-34,36-38]研究報道了血清睪酮水平，包括10種干預措施：常規化學藥（炔雌醇環丙孕酮片）、婦科再造膠囊＋常規化學藥、復方玄駒膠囊＋常規化學藥、麒麟丸＋常規化學藥、坤泰膠囊＋常規化學藥、百令膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥、丹參酮膠囊＋常規化學藥、紅花逍遙片＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥。結果顯示，婦科再造膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比、復方玄駒膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究數最多，分別為6項。婦科再造膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究樣本量最大（1036例），證據網絡見圖3。

2.4.2 網狀Meta分析 用一致性模型進行網狀Meta分析，產生的45項比較中6項具有統計學意義，直接比較顯示，與單純常規化學藥治療相比，丹參酮膠囊、復方玄駒膠囊、培坤丸、坤泰膠囊分別聯合常規化學藥降低血清睪酮水平的療效更佳（＜0.05）。間接比較顯示，坤泰膠囊聯合常規化學藥比婦科再造膠囊、復方玄駒膠囊分別聯合常規化學藥的療效更佳（＜0.05），見表2。

2.4.3 SUCRA排序 在降低血清睪酮方面，坤泰膠囊＋常規化學藥成為最佳干預措施可能性最大。SUCRA排序為坤泰膠囊＋常規化學藥＞丹參酮膠囊＋常規化學藥＞培坤丸＋常規化學藥＞百令膠囊＋常規化學藥＞復方玄駒膠囊＋常規化學藥＞定坤丹＋常規化學藥＞麒麟丸＋常規化學藥＞婦科再造膠囊＋常規化學藥＞紅花逍遙片＋常規化學藥＞常規化學藥，見圖4。

2.4.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線中部兩側，但部分散點在倒漏斗圖范圍外，提示可能存在發表偏倚，見圖5。

2.5 LH

2.5.1 證據網絡 29項研究[7-20,22-30,32,34-38]報道了LH水平，包括10種干預措施：常規化學藥、婦科再造膠囊＋常規化學藥、復方玄駒膠囊＋常規化學藥、麒麟丸＋常規化學藥、坤泰膠囊＋常規化學藥、百令膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥、丹參酮膠囊＋常規化學藥、紅花逍遙片＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥。結果顯示，婦科再造膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比最多，為6項。婦科再造膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究樣本量最大（1036例），證據網絡見圖6。

表1 納入文獻的基本特征

/-未報道 T-試驗組 C-對照組 qd-1次·d?1bid-2次·d?1tid-3次·d?1①血清睪酮 ②促黃體生成素 ③胰島素抵抗指數 ④血三酰甘油 ⑤不良反應，對照組干預措施為炔雌醇環丙孕酮片，1片·d?1

/-not reported T-treatment group C-control group qd-once a day bid-twice a day tid-three times a day ①testosterone ②luteinizing hormone ③homeostasis model assessment of insulin resistance ④triacylglycerol ⑤adverse reactions, The intervention measures in the control group were ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets, one tablet a day

圖2 納入文獻產生偏倚風險的項目所占比例

圖3 血清睪酮的證據網絡

2.5.2 網狀Meta分析 用一致性模型進行網狀Meta分析，產生的45項比較中7項具有統計學意義，直接比較顯示，與單純常規化學藥治療相比，丹參酮膠囊、麒麟丸、培坤丸、坤泰膠囊分別聯合常規化學藥降低LH水平的療效更佳（＜0.05）；間接比較顯示，與復方玄駒膠囊聯合常規化學藥相比，丹參酮膠囊、麒麟丸、培坤丸分別聯合常規化學藥的療效更佳（＜0.05），見表3。

表2 血清睪酮的網狀Meta分析

C-常規化學藥*＜0.05，表3～6同

C-conventional western medicine*< 0.05, same as below tables 3—6

圖4 血清睪酮的SUCRA排序

A-丹參酮膠囊＋常規化學藥 B-坤泰膠囊＋常規化學藥 C-培坤丸＋常規化學藥 D-復方玄駒膠囊＋常規化學藥 E-婦科再造膠囊＋常規化學藥 F-定坤丹＋常規化學藥 G-常規化學藥 H-百令膠囊＋常規化學藥 I-紅花逍遙片＋常規化學藥 J-麒麟丸＋常規化學藥，圖14同

A-Danshentong Capsules + conventional western medicine (C) B-Kuntai Capsules + C C-Peikun Pill + C D-Fufang Xuanju Capsules + C E- Fukezaizao Capsules + C F-Dingkun Dan + C G-conventional western medicine H-Bailing Capsules + C I-Honghua Xiaoyao Tablets + C J- Qilin Pills + C，same as fig. 14

圖5 血清睪酮(a)、LH (b)、HOMA-IR (c)和TG (d)的比較-校正漏斗圖

圖6 LH的證據網絡

2.5.3 SUCRA排序 在降低LH方面，丹參酮膠囊＋常規化學藥成為最佳干預措施可能性最大。SUCRA排序為丹參酮膠囊＋常規化學藥＞培坤丸＋常規化學藥＞麒麟丸＋常規化學藥＞百令膠囊＋常規化學藥＝坤泰膠囊＋常規化學藥＞定坤丹＋常規化學藥＞紅花逍遙片＋常規化學藥＞婦科再造膠囊＋常規化學藥＞復方玄駒膠囊＋常規化學藥＞常規化學藥，見圖7。

2.5.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線中上部2側，但部分散點在倒漏斗圖范圍外，提示可能存在發表偏倚，見圖5。

表3 LH的網狀Meta分析

2.6 HOMA-IR

2.6.1 證據網絡 6項[18,22,33-34,37-38]研究報道了HOMA-IR，包括5種干預措施：常規化學藥、復方玄駒膠囊＋常規治療、坤泰膠囊＋常規治療、百令膠囊＋常規治療、紅花逍遙片＋常規治療。結果顯示，百令膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比、紅花逍遙片＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究數最多，分別為2項；紅花逍遙片＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究樣本量最大（208例），證據網絡見圖8。

2.6.2 網狀Meta分析 用一致性模型進行網狀Meta分析，產生的10項比較中8項具有統計學意義，直接比較顯示，與單純常規化學藥治療相比，坤泰膠囊、紅花逍遙片、百令膠囊分別聯合常規化學藥降低HOMA-IR療效更佳（＜0.05）；間接比較顯示，與坤泰膠囊、復方玄駒膠囊分別聯合常規化學藥相比，紅花逍遙片、百令膠囊分別聯合常規化學藥治療療效更佳（＜0.05），與紅花逍遙片聯合常規化學藥相比，百令膠囊聯合常規化學藥治療療效更佳（＜0.05），見表4。

圖7 LH的SUCRA排序

圖8 HOMA-IR的證據網絡

2.6.3 SUCRA排序 在降低HOMA-IR方面，百令膠囊＋常規化學藥成為最佳干預措施可能性最大。SUCRA排序為百令膠囊＋常規化學藥＞紅花逍遙片＋常規化學藥＞坤泰膠囊＋常規化學藥＞復方玄駒膠囊＋常規化學藥＞常規化學藥，見圖9。

2.6.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線2側，表明發表偏倚風險可能性較小，個別研究分布分散于底部，可能與樣本量較小有關，見圖5。

表4 HOMA-IR的網狀Meta分析

2.7 TG

2.7.1 證據網絡 4項[31,33,35-36]研究報道了TG，包括4種干預措施：常規化學藥、百令膠囊＋常規化學藥、丹參酮膠囊＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥。結果顯示，丹參酮膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比最多，為2項。丹參酮膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究樣本量最大（158例），證據網絡見圖10。

圖9 HOMA-IR的SUCRA排序

2.7.2 網狀Meta分析 用一致性模型進行網狀Meta分析，產生的6項比較中3項具有統計學意義，直接比較顯示，與單純常規化學藥治療相比，丹參酮膠囊聯合常規化學藥降低TG療效更佳（＜0.05）；間接比較顯示，與白令膠囊、定坤丹分別聯合常規化學藥相比，丹參酮膠囊聯合常規化學藥治療療效更佳（＜0.05），見表5。

圖10 TG的證據網絡

2.7.3 SUCRA排序 在降低TG方面，丹參酮膠囊＋常規化學藥成為最佳干預措施可能性最大。SUCRA排序為丹參酮膠囊＋常規化學藥＞百令膠囊＋常規化學藥＞定坤丹＋常規化學藥＞常規化學藥，見圖11。

2.7.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖顯示研究散點基本對稱分布于中線2側，表明發表偏倚風險可能性較小，研究散點分布于中下部，可能與樣本量較小有關，見圖5。

2.8 不良反應

2.8.1 證據網絡 12項研究[7,15,17-18,24-26,29-32,38]報道了不良反應，包括7種干預措施：常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥、婦科再造膠囊＋常規化學藥、復方玄駒膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥、麒麟丸＋常規化學藥、紅花逍遙片＋常規化學藥。結果顯示，復方玄駒膠囊＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比、麒麟丸＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比、定坤丹＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究數最多分別為3項。麒麟丸＋常規化學藥與單用常規化學藥治療對比的研究樣本量最大（681例），證據網絡見圖12。

表5 TG的網狀Meta分析

圖11 TG的SUCRA排序

2.8.2 網狀Meta分析 用一致性模型進行網狀Meta分析，產生的21項比較中3項具有統計學意義，直接比較顯示，與單純常規化學藥治療相比，定坤丹、婦科再造膠囊分別聯合常規化學藥可降低不良反應（＜0.05）；間接比較顯示，與麒麟丸聯合常規化學藥相比，婦科再造膠囊聯合常規化學藥治療可降低不良反應（＜0.05），見表6。

2.8.3 SUCRA排序 在降低不良反應方面，婦科再造膠囊＋常規化學藥成為最佳干預措施可能性最大。SUCRA排序為婦科再造膠囊＋常規化學藥＞定坤丹＋常規化學藥＞復方玄駒膠囊＋常規化學藥＞培坤丸＋常規化學藥＞紅花逍遙片＋常規化學藥＞麒麟丸＋常規化學藥＞常規化學藥，見圖13。

2.8.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖（圖14）顯示研究散點基本對稱分布于中線2側，表明存在發表偏倚風險的可能性較小，個別研究分布分散于底部，可能與樣本量較小有關。

圖12 不良反應的證據網絡

表6 不良反應的網狀Meta分析

圖13 不良反應的SUCRA排序

圖14 不良反應的比較-校正漏斗圖

3 討論

PCOS隸屬于中醫學“不孕”“閉經”“月經過少”“癥瘕”等范疇，多項臨床研究表明中成藥輔助干預PCOS可進一步改善患者臨床癥狀，延緩疾病進展。本研究應用網狀Meta分析的方法，對比口服類中成藥和常規化學藥聯合使用對PCOS的治療效果，結局指標包括睪酮、LH、HOMA-IR和TG，根據療效指標對所涉及的中成藥進行排序，并統計中西醫藥物相互作用產生的不良反應，進而對比不同口服中成藥聯合常規化學藥治療PCOS的有效性和安全性。研究結果表明，在降低血清睪酮方面，排名前3的干預措施分別為坤泰膠囊＋常規化學藥、丹參酮膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥；在降低LH水平方面，排名前3的干預措施分別為丹參酮膠囊＋常規化學藥、培坤丸＋常規化學藥、麒麟丸＋常規化學藥；在改善HOMA-IR方面，排名前3的干預措施分別為百令膠囊＋常規化學藥、紅花逍遙片＋常規化學藥、坤泰膠囊＋常規化學藥；在改善TG水平方面，排名前3的干預措施分別為丹參酮膠囊＋常規化學藥、百令膠囊＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥；安全性方面，不良反應較少的前3種干預措施分別為婦科再造膠囊＋常規化學藥、定坤丹＋常規化學藥、復方玄駒膠囊＋常規化學藥。

在納入的9種中成藥中，丹參酮膠囊與紅花逍遙片皆有化瘀的功效，丹參酮膠囊側重于活血，其為從丹參根部提取的二萜醌類脂溶性化合物制備而成，其中主要有效成分為隱丹參酮。動物實驗發現隱丹參酮可有效降低大鼠血清LH水平，改善大鼠糖耐量異常狀態，且調脂作用突出[39]。紅花逍遙片側重于理氣，由《太平惠民和劑局方》逍遙散化裁而來，網絡藥理學及代謝組學發現其能調節機體性激素的合成，改善代謝紊亂[40]。其余7種中成藥皆有補腎的作用，坤泰膠囊在補腎基礎上兼有滋陰清熱之功，其以《傷寒論》黃連阿膠湯為基礎研制，在臨床中廣泛用于圍絕經期綜合征、早發性卵巢功能不全、卵巢早衰等卵巢功能下降性疾病的治療，在維持體內性激素水平穩定方面有良好效果[41]。百令膠囊是蟲草菌絲體合成的中藥制劑，由人工蟲草無性型階段中華束絲孢發酵而成，兼有止血化痰之功，是腎病科常用藥，在治療糖尿病腎病方面有較好療效[42-43]，研究表明，百令膠囊的水提液可以有效保護大鼠胰島細胞[44]。麒麟丸和復方玄駒膠囊擅于治療生殖系統疾病[45-46]，麒麟丸由五子衍宗丸加減化裁而成，君藥包括菟絲子、桑椹、枸杞子、覆盆子、鎖陽等，滋腎益精，又佐以青皮、郁金等藥物，補而不滯；復方玄駒膠囊由黑螞蟻、淫羊藿、蛇床子、枸杞子組成，尤適用于腎陽虛證。培坤丸由黃芪、當歸、熟地黃、白術、茯苓等藥物組成，包含四君子湯、四物湯、歸脾湯等名方的方義組成，作用機制研究發現其能改善PCOS大鼠局部炎性狀態，其作用于下丘腦-垂體-卵巢各個環節[47]，尤適用于降低過高的血清睪酮和LH水平。中成藥為復方中藥純化而成，成分復雜，對其進行安全性評價是中醫藥現代化的重點。在本次納入的研究中，所涉及的中成藥未有嚴重不良反應的報道。其中培坤丸包含藥材21味，定坤丹包含藥材30味，婦科再造膠囊包含藥材42味，藥味雖繁多但不良反應較少，尤以婦科再造膠囊安全性最佳。

本研究存在一定的局限性：①在納入的原始研究中，31.25%（10/32）未能明確隨機方法，全部未提及分配隱藏、盲法等，方法學質量總體不高，均未提及樣本量的估算方法，大部分試驗研究樣本較小，潛在的偏倚風險可能會影響檢驗效能。②在對結局指標的選擇上，因各項研究對PCOS治療有效率的評價指標不同，未進行總體有效率的評估。子宮內膜厚度、卵泡數目等受生理周期影響較大，但多數研究未明確指出測量時所處的時間節點，在卵巢大小變化方面，多數研究未表明測量的為雙側卵巢總體積、平均體積或最大側卵巢體積，故未進行分析。因研究隨訪時間各不相同，無法獲得較合適的數據，故未能評價中成藥治療PCOS的遠期療效。③辨證論治是中醫藥治療的特色所在，因多數納入的研究未對受試者進行辨證分型，缺少與中醫證候相關的臨床療效評價，影響了結論的可靠性。④口服中成藥之間僅存在間接比較，缺乏不同藥物之間的直接對比研究，置信區間較寬，可能造成假陰性結果。

綜上所述，本研究初步探討了中成藥聯合常規化學藥治療PCOS在不同指標方面的臨床療效，不同口服中成藥治療PCOS各有優勢，但限于本研究存在的局限性，結論仍待更多大樣本、高質量的研究補充驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Efficacy and safety of oral Chinese patent medicines in treatment of polycystic ovary syndrome: A network Meta-analysis

YU Yue, CHEN Tong, ZHENG Zheng, LIU Xin-min

Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100032,China

To evaluate the efficacy and safety of oral Chinese patent medicines combined with conventional western medicine in the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS) by frequency network Meta-analysis.The randomized controlled trials (RCTs) on oral Chinese patent medicines in the treatment of PCOS were retrieved from CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed, Duxiu, PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Ovid and Scopus databases from the time of database establishment to May 2022. Two researchers independently extracted literature data according to inclusion and exclusion criteria, the quality of the included RCTs was evaluated according to the Cochrane bias risk assessment tool, and the data was analyzed by RevMan5.4 and Stata/SE 17.0.A total of 32 RCTs were included, involving nine kinds of oral Chinese patent medicines and 3534 patients. The results of the network Meta-analysis showed that the top three optimal medication regimens in reducing serum testosterone levels were conventional western medicine respectively combined with Kuntai Capsules (坤泰膠囊), Danshentong Capsules (丹參酮膠囊), and Peikun Pills (培坤丸). The top three optimal medication regimens in reducing luteinizing hormone levels were conventional western medicine respectively combined with Danshentong Capsules, Peikun Pills, and Qilin Pills (麒麟丸). The top three optimal medication regimens in improving insulin resistance were conventional western medicine respectively combined with Bailing Capsules (百令膠囊), Honghua Xiaoyao Tablets (紅花逍遙片), and Kuntai Capsules. The top three optimal medication regimens in reducing blood triglycerides levels were conventional western medicine respectively combined with Danshentong Capsules, Bailing Capsules, and Dingkun Dan (定坤丹). In terms of safety, the top three optimal medication regimens were conventional western medicine respectively combined with Fukezaizao Capsules (婦科再造膠囊), Dingkun Dan, and Fufang Xuanju Capsules (復方玄駒膠囊).The oral Chinese patent medicines combined with conventional therapy can effectively improve the clinical efficacy of the treatment of PCOS, with good safety. However, limited by the quality and quantity of literature included in this study, large samples and high-quality trials are still needed to further verify the results.

Chinese patent medicine; polycystic ovary syndrome; network Meta-analysis; efficacy; safety; Fukezaizao Capsules; Fufang Xuanju Capsules; Kuntai Capsules; Qilin Pills; Peikun Pills; Dingkun Dan; Bailing Capsules; Danshentong Capsules; Honghua Xiaoyao Tablets

R285.64

A

0253 - 2670(2022)23 - 7477 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.019

2022-05-11

國家自然科學基金項目（81674011）；中國中醫科學院科技創新工程（CI2021A02404）

郁 悅，博士研究生，研究方向為中醫藥治療多囊卵巢綜合征的臨床與基礎研究。E-mail: yuyuemg@126.com

通信作者：劉新敏，教授，博士生導師，研究方向為中醫藥治療多囊卵巢綜合征的臨床與基礎研究。E-mail: beijingliuxm@163.com

[責任編輯 潘明佳]