基于CT影像組學胰十二指腸切除術后胰瘺風險預測模型及其價值

陳龍江，李微波，湯志剛，李祥攀

（武漢大學人民醫院，湖北 武漢 430060，1.胰腺外科，2.腫瘤中心）

首例胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）于1898年由Codivila實施，迄今已有120余年的歷史。隨著全球醫療技術的不斷提高以及手術經驗的積累，該術式已經成為治療胰頭及壺腹部區域病變的成熟術式而廣泛普及[1]。然而，因其切除范圍廣泛、消化道重建多且復雜、創傷極大，這直接導致接受PD患者的術后并發癥發生率遠高于其他腹部手術[2]。其中，術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）往往是PD術后最為嚴重的并發癥，若未能夠得到合理、及時的處理，將嚴重影響患者術后恢復進程，甚至直接危及患者的生命。目前，盡管大量高科技產品不斷應用于胰腺手術，諸多術式的發明及改良，以及圍手術期處置的日趨完善；但POPF的發生率仍未明顯的降低，文獻報道POPF的發生率約為13%～41%，是PD術后處理最為棘手的問題[3-4]。

影像組學能夠高通量提取影像圖片中的成像特征和紋理等信息，通過深度挖掘數據，借助機器學習算法來開發計算模型，能夠更加充分的利用影像學檢查提供的信息，尋找出疾病的內涵特征，為診斷提供有益信息。該理念自2012年提出后便迅速在醫學領域獲得快速發展，在疾病的診斷與鑒別、術前評估、治療方案選擇、判斷預后等方面獲得了廣泛的應用[5-6]。本研究擬借助影像組學這一新的理念和技術，旨在通過術前精確地預測PD術后患者發生胰瘺的概率，有效鑒別高危個體，為該類患者術式選擇、術中處理及術后治療等方面提供有益參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年12月于武漢大學人民醫院普外科接受PD術患者相應的臨床及影像學資料，其中POPF（+）組36例，同時選取同期POPF（-）組70例。因本研究主要擬探討患者自身因素對術后出現胰瘺的影響，盡可能排除手術操作及術后治療的影響，從而達到較好同質化標準。

病例納入標準：（1）手術醫師技術成熟，近3年單獨完成PD術≥50例；（2）接受常規開腹PD術，進行胰腸吻合，吻合方式為“胰管對空腸黏膜”；（3）術中未施行聯合臟器切除（如肝臟、結腸等）或血管置換；（4）術后常規使用生長抑素類藥物預防胰瘺治療；（5）術后均采用腸內+腸外營養支持以及常規護理措施；（6）術前影像學圖片及臨床病理資料完整；（7）行上腹部CT檢查距手術時間不超過1個月。

排除標準：（1）術中未完整切除病灶，行姑息性切除病例；（2）臨床病理資料不完整；（3）CT圖片質量較差，感興趣區域（region of interest，ROI）難以準確勾畫。POPF的診斷采用2016版國際胰腺外科研究組的標準[7]：術后超過3 d任意量的腹腔引流液淀粉酶水平超過血清淀粉酶正常值上限3 倍，并出現一定的臨床表現，需進行相關治療。

1.2 CT掃描方法

采用Siemens Somatom、GE Revolution、GE LightSpeed及GE Optima型號的螺旋CT（computed tomography）行上腹部掃描。患者取仰臥位，掃描范圍自膈頂至雙腎下極平面，設定掃描參數：120 kV，自動調制管電流，球管旋轉時間為0.5 s，掃描層厚及層間距為5 mm，矩陣512×512。

1.3 圖像勾畫與特征提取

從圖像存儲與傳輸系統（picture archiving and communications system，PACS）導出CT平掃圖像，并以DICOM格式保存。由2名擁有2年以上腹部CT閱片經驗的醫師A和B分別獨立采用ITAK-SNAP（版本3.8）在軸位圖像上逐層手工勾畫ROI，如圖1。當出現結果不一致時，則通過與另一名具有20年腹部閱片經驗的胰腺專科醫師C討論后決定。一周后隨機選取30 例病例由醫師A再次進行ROI勾畫，分別計算組間和組內相關系數（Inter-class correlation coefficient，ICC）評估觀察者間及觀察者內的一致性。

圖1 ROI（A）及立體圖（B）

將圖像歸一化處理并重采樣為1 mm×1 mm×1 mm，采用Python程序（版本3.10）的radiomics包對圖像進行預處理及影像組學特征提取，包括一階特征（first order）、形狀特征（shape）、紋理特征（glcm、glrlm等）、拉普拉斯函數特征（log）和小波特征（wavelet）。

1.4 特征篩選與模型建立

采用R 4.0及SPSS 17.0軟件進行數據分析及模型構建。設置組間及組內ICC＞0.75，經提取特征的一致性評估后，使用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸對提取的影像組學特征進行降維處理，以十重交叉驗證和最小偏差信息作為特征篩選標準，進一步篩選出重要特征，并據此計算獲得每位患者Radscore用于影像組學模型構建。同時，對臨床特征進行單因素分析，將差異有統計學意義的全部特征進一步納入多因素Logistic回歸分析，篩選出發生POPF的獨立危險因素，構建臨床預測模型以及聯合影像學組學特征的混合模型。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 及MedCalc 19.0 進行統計學分析，計量資料以（）表示，組間差異采用獨立樣本Student’st檢驗或Mann-whitneyU檢驗進行比較；計數資料以例數表示，組間差異采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）及曲線下面積（area under curve，AUC）用來評估不同預測模型的診斷效能；不同組別AUC間差異采用Delong檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

本次研究共收集兩組患者的一般臨床資料包括：性別、年齡、BMI、合并糖尿病、總膽紅素、白蛋白、貧血程度、膽總管直徑、腫瘤位置、腫瘤性質及胰管擴張情況；其中，BMI、合并糖尿病、血總膽紅素、膽總管直徑及胰管擴張情況在POPF（-）組與POPF（+）組間的差異具有統計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 特征提取的一致性評價

2 名影像學醫師提取ROI 的組間ICC 范圍為0.73～0.92，組內ICC范圍為0.91～0.95。設置影像組學特征的可重復性需同時滿足組間及組內ICC＞0.75，從CT勾畫的ROI中共提取出影像學特征1 207個。

2.3 特征篩選及模型構建

將上述提取出的1 207個影像學特征納入LASSO回歸分析，并以十重交叉驗證和最小偏差信息進一步篩選特征，如圖2 所示。當取Log λ=-2.14（即右側虛線對應值）時，模型的誤差最小，此時對應的系數非零影像組學特征共7 個，見表2。將該7個非零影像學特征值乘以對應系數構建影像組學預測模型評分：Rad-score=-0.10×original_shape_LeastAxisLength+0.55×original_glcm_ClusterTendency-0.01×logarithm_firstorder_InterquartileRange+0.22×square_ngtdm_Strength-0.18×wavelet.HHL_firstorder_Kurtosis-0.10×wavelet-HHL_firstorder_Skewness-0.41×wavelet.LLL_glszm_GrayLevelNon-UniformityNormalized+0.41。

表2 LASSO回歸篩選的7個非零影像組學特征及其系數

圖2 LASSO回歸結果

2.4 POPF獨立危險因素的確定

將Rad-score和單因素分析在兩組間存在差異的BMI、合并糖尿病、總膽紅素、膽總管直徑、胰管擴張情況進一步納入多因素Logistic回歸，分析結果顯示：兩組BMI、胰管擴張及Rad-score差異有統計學意義，為POPF發生的獨立危險因素，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析結果

2.5 預測模型的構建及評估

依據Logistic回歸分析結果，分別構建臨床預測模型（BMI、胰管擴張）、影像組學預測模型（Radscore）及聯合預測模型（混合模型），詳見表4及圖3。結果表明，臨床預測模型與影像組學預測模型均能夠為術前判斷POPF的發生提供一定的信息；兩者聯合（混合模型）能進一步提高影像學模型的診斷效能。

圖3 影像組學模型、臨床模型及混合模型的ROC曲線

表4 預測模型的診斷效能

3 討論

2016 年，國際胰腺外科研究組（International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS）將胰瘺重新劃分為生化瘺、B級胰瘺和C級胰瘺3個等級，其中B級和C級胰瘺統稱為POPF。一般認為，POPF的發生主要取決于患者自身因素、手術因素以及術后因素三大類[8]。如何避免或降低POPF的發生，長期以來，外科醫師進行了孜孜不倦的探索。被廣泛采用的措施包括：圍手術期營養治療、術前減黃、減少術中出血、據個體情況選擇不同的胰腸/胃吻合方式、術中引流管的放置及預防性使用生長抑素類藥物等[9]。盡管未能避免或大幅度降低POPF的總體發生率，但已顯著改變了POPF發生后的轉歸，使得胰十二指腸切除術能夠安全地推廣開來，不再令外科醫師談之色變。因此，在當前不能完全避免或大幅度降低POPF發生的情況下，研究的另一著重點放在了如何篩選出胰瘺發生的高危因素，針對高危個體制定相應級別的預防措施，可以優化個體治療方案，既能最大限度降低POPF發生后所帶來的危害又不出現“過度治療”。

多個中心的研究表明，BMI、胰管直徑、胰腺質地、總膽紅素水平、白蛋白/前白蛋白水平、術中出血量以及血小板因素等均是POPF發生的獨立危險因素，這與本課題組此次研究部分結果相一致[10-13]。（1）BMI是國際通用的一項衡量人體胖瘦程度的指標，我國正常參考值范圍為18.5～23.9 kg/m2。一直以來，高BMI被認為是腫瘤發生的危險因素，同時也會帶來手術操作難度的增加以及術后各項并發癥發生率的升高[14]。高BMI意味著發生胰腺脂肪浸潤的程度和概率更高，而纖維間質成分相應占比降低，從而使得質地柔軟，增加了胰腸吻合的難度[15-16]。同時，高脂肪浸潤胰腺相比正常胰腺組織血供較差，術中使用能量器械斷胰時導致的脂肪遲發性液化壞死等均是影響吻合口有效愈合的不利因素。此外，肥胖患者腹腔內空間狹小，術中視野暴露困難，這也增加了胰腸吻合時操作的難度。（2）本研究還提示胰管直徑是POPF發生的另一獨立危險因素。正常胰管直徑很細，當病灶阻塞胰管，胰管內壓力增高，從而出現胰管的擴張。胰管直徑在胰頭部超過3 mm，胰體部超過2 mm，胰尾部超過1 mm即可認為存在胰管的擴張。細的胰管給手術甚至后期愈合帶來很多不利因素。首先是斷胰后尋找主胰管困難，胰管內插管困難，斷面止血時出現誤縫閉，能量器械的使用也會引起胰管短暫的閉合；其次，本次研究所選取的病例均采用了當前最常用的胰管對空腸黏膜的吻合重建方式，即術中將胰管黏膜與空腸黏膜進行直接吻合。細的胰管給這種吻合帶來的挑戰便是吻合不確切，同質性差，吻合質量難以得到確切保障，是術后出現胰瘺的重大隱患。在此值得一提的是，近年來，外科工作者對傳統的胰腸吻合方法進行了不斷的改良和創新，一定程度上解決的細胰管易發生POPF的問題。例如，岳樹強教授的“降落傘式胰管空腸吻合”，苗毅教授的“改良單層導管對黏膜胰腸吻合”，陳孝平院士的“陳氏吻合”、洪德飛教授的“洪氏一針法”等[17-20]，這些吻合方式在細胰管的胰腸重建過程中被報道具有良好的安全性，值得進一步研究推廣。（3）Rad-score是本次研究基于CT平掃圖像的影像組學指標，由7項影像組學特征結合相應系數計算獲得。由于每一位行PD術的患者圍手術期均需完善多項影像學檢查，提供的疾病相關的信息十分豐富。既往的研究提示通過影像學資料評估同樣有可能實現對POPF進行預測[21-22]。CT能夠較好地區分組織的密度，通過計算胰腺組織的CT值及不同時相CT值的衰減率等，間接反映胰腺組織內腺泡、膠原、脂肪等成分的構成[23]。與傳統研究方法不同的是，影像組學則能夠將人工智能、機器學習等新興的技術和算法應用于影像學檢查的研究。其特點是能夠高通量的提取信息并創建高維數據集。實現了對肉眼無法識別的特征進行分解和量化，如包含灰度、形狀、光譜特性、像素間關系等信息，充分挖掘了每一副圖像中所包含的疾病相關信息[24]。因此，該指標具有充分的科學依據，較臨床單一指標的綜合性更強。

目前，國內有多個中心均開展了有關影像組學進行POPF預測的相關研究[25-27]，所構建的基于胰腺影像組學特征的模型具有較好的預測POPF價值，ROC的曲線下面積（AUC）波動范圍為0.82～0.87，這說明利用影像組學方法預測POPF是行之有效的，具有較好的應用前景。本研究所構建的影像組學預測模型及臨床特征預測模型AUC分別為0.72、0.69，前者較后者略高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。同樣也表明了目前從影像組學角度建立POPF預測模型的可行性，其預測效能不低于基于傳統的臨床特征所構建的模型，且隨著影像組學成像和分析技術的不斷發展，其敏感性和特異性將會不斷提高。臨床指標的采集、計算相對復雜，還具有受主觀因素影響大、同質性較差等缺陷；而影像組學模型所依賴的影像圖片獲取簡潔，通過設定的算法模塊，能快速輸出預測結果，且同質性及重復性將更好。本研究還表明：聯合影像組學和臨床特征的混合模型的AUC顯著提高，較臨床模型差異具有統計學意義。這也在一定程度上反應了傳統的臨床模型難以充分利用反應疾病特征的相關信息，因而局限了其預測效能。通過傳統的臨床模型與新興的影像組學模型相結合，能夠更好的挖掘疾病相關信息，進一步提高診斷和預測的效能，這將是我們下一步重點研究的方向。

綜上所述，本研究建立了基于術前CT影像組學以及臨床特征的預測模型，能夠較好的預測POPF的發生，為臨床個體化、精準化治療提供一定的參考作用。