殺菌劑肟菌酯的合成工藝優化

郭建法，王 濤

(遼寧眾輝生物科技有限公司，遼寧 阜新 123129)

肟菌酯是一種高效、廣譜的全球廣泛應用的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，由諾華公司(現先正達)于1998 年研制，德國拜耳公司開發[1,2]。肟菌酯作為線粒體呼吸抑制劑，其作用機制主要是通過阻止細胞色素bc1 Qo 位點的電子傳遞，抑制線粒體的呼吸作用[1,3]。肟菌酯具有良好保護活性和一定治療活性，兼具滲透、內吸、耐雨水沖刷等性能[1,3,4]，主要用于谷物、玉米、大豆、水稻、油菜、棉花等作物防治半知菌、子囊菌、擔子菌和卵菌綱病原菌引起的病害等，尤其對大豆亞洲銹病具有卓越防效。肟菌酯適配性強，能與戊唑醇、丙硫菌唑以及環丙唑等復配[1]，其經濟效益和社會效益顯著。

文獻報道的肟菌酯合成方法較多，主要有以下幾種：⑴ 以鄰溴甲基苯乙酸甲酯為原料，經醚化、醇解后，與間三氟甲基苯乙酮經肟醚化、肟化、醚化得到肟菌酯[5]。該合成路線長，間三氟甲基苯乙酮原料價格比較貴。⑵ 以N,N-二甲基芐胺為原料，經?；?、氯化、肟化、醚化、酯交換得到肟菌酯[6]。該合成方法在酰基化時會用到正丁基鋰，工業化生產安全存在重大隱患，且費用高。⑶ 以2-溴甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯和間三氟甲基苯乙酮肟為原料，縮合得到肟菌酯[7-11]。該合成路線大多使用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，甲醇鈉或氫化鈉作縛酸劑，無催化劑直接縮合得到肟菌酯，收率70%～75%，收率偏低。N,N-二甲基甲酰胺沸點較高，回收比較困難，甲醇鈉或氫化鈉價格比較高，且不安全，合成成本比較高。⑷ 以鄰甲基苯乙酮酸為原料，經酯化、肟化、溴化、醚化、酯交換反應得到肟菌酯[12]。在溴化物與間三氟甲基苯乙酮縮合中，在氫化鈉和四氫呋喃體系中反應，氫化鈉比較危險，價格昂貴，不適合工業化生產。結合合成難易程度和原料成本等因素，較為經濟、安全的合成方法是以溴化物2-溴代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯和間三氟甲基苯乙酮肟進行縮合反應得到肟菌酯，但該合成路線使用的溶劑N,N-二甲基甲酰胺難回收，縛酸劑甲醇鈉或氫化鈉安全性低，縮合得到肟菌酯收率偏低，有待進一步優化改進。

本文以溴化物和間三氟甲基苯乙酮肟為原料，經縮合反應合成肟菌酯，通過對溶劑種類、縛酸劑、反應溫度、催化劑、投料配比、投料方式等進行優化篩選，得到最佳的合成工藝參數和反應條件，縮合反應合成肟菌酯路線如圖1 所示。

圖1 肟菌酯的縮合反應路線

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：安捷倫1260 液相色譜儀(美國安捷倫公司)；安捷倫液質聯用儀(美國安捷倫公司)；布魯克400 MHz 核磁共振儀(瑞士布魯克公司)；愛朗N-1100 旋轉蒸發儀(日本東京理化公司)；MY2010攪拌器(上海梅穎浦儀器有限公司)。

試劑：2-溴代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯(98%，遼寧眾輝生物科技有限公司)；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲基異丁基酮、乙腈、甲苯、甲醇、二氯乙烷、四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨等(AR，國藥集團化學試劑有限公司)；間三氟甲基苯乙酮肟(98%，遼寧眾輝生物科技有限公司)。

1.2 試驗步驟

在裝有回流冷凝管、溫度計和攪拌器的500 mL三口燒瓶中加入溴化物49.6 g(0.17 mol)，間三氟甲基苯乙酮肟33.1 g(0.16 mol)，甲基異丁基甲酮165.5 g，碳酸鈉16.1 g(0.19 mol)，相轉移催化劑三辛基甲基氯化銨0.7 g，加畢，加熱至80 ℃保溫攪拌8 h，反應結束后，冷卻至室溫，過濾除去鹽，濾液減壓蒸餾回收溶劑甲基異丁基甲酮，剩余物加入甲醇重結晶，過濾，烘干得到肟菌酯白色固體55.4 g，含量 98.3%，收率 83.5%。LC-MS(m/z)：409[M+H]+，熔點：72～73 ℃ (文獻值 72～73 ℃[13]), 樣品與外購標準品比對，HPLC 出峰時間和紫外吸收光譜一致。

2 結果與討論

2.1 催化劑對肟菌酯含量與收率的影響

2.1.1 催化劑種類對肟菌酯含量與收率的影響

反應條件同1.2 節，考察不同催化劑對肟菌酯含量與收率的影響，結果見表1。

表1 催化劑種類對肟菌酯含量與收率影響

縮合反應合成肟菌酯中，反應體系是非均相的，加入相轉移催化劑可以改善非均相反應進程。由表1 可知，不同相轉移催化劑，對收率影響較明顯，四丁基溴化銨和四丁基氯化銨的收率稍低于三辛基甲基氯化銨，18-冠醚-6 與三辛基甲基氯化銨相當，而PEG400 的收率明顯偏低?？紤]到成本因素，選擇三辛基甲基氯化銨為相轉移催化劑。

2.1.2 催化劑用量對肟菌酯含量與收率的影響

反應條件同1.2 節，考察催化劑三辛基甲基氯化銨用量對肟菌酯含量與收率的影響，結果見表2。

表2 三辛基甲基氯化銨用量對肟菌酯含量與收率影響

由表2 可知，隨著三辛基甲基氯化銨用量增加，肟菌酯收率先增后降，當三辛基甲基氯化銨用量為間三氟甲基苯乙酮肟用量的2%時，肟菌酯含量和收率最高。

2.2 溶劑種類對肟菌酯含量與收率的影響

反應條件同1.2 節，考察不同種類溶劑對肟菌酯含量與收率的影響，結果見表3。

表3 不同種類溶劑對肟菌酯含量與收率影響

由表3 可知，溶劑種類對肟菌酯收率和含量有較大影響，以二氯乙烷、甲醇和甲苯為溶劑時，原料轉化不完全，收率為67.2%～72.3%；以丙酮和乙腈為溶劑時，收率明顯提高，達78.5%～79.8%；以DMF 和甲基異丁基酮為溶劑時，收率分別為82.3%和83.5%，由于DMF 溶劑回收能耗較高，甲基異丁基酮沸點低，較易回收，故選擇甲基異丁基酮作為反應溶劑。

2.3 反應溫度對肟菌酯含量與收率的影響

反應條件同1.2 節，考察反應溫度對肟菌酯含量與收率影響，結果見表4。

表4 反應溫度對肟菌酯含量與收率影響

由表4 可知，反應溫度過低，原料轉化不完全，肟菌酯收率和含量都有所下降，而反應溫度過高，副反應增加，原料分解、雜質變多，肟菌酯收率和含量也隨之下降。當反應溫度為80 ℃時，肟菌酯的收率和含量均最高，故選擇反應溫度為80 ℃。

2.4 縛酸劑對肟菌酯收率的影響

反應條件同1.2 節，考察不同的縛酸劑對肟菌酯含量與收率的影響，結果見表5。

表5 不同縛酸劑對肟菌酯含量與收率的影響

由表5 可知，以甲基異丁基酮為溶劑，不同的縛酸劑對肟菌酯收率影響明顯，選擇碳酸鈉為縛酸劑時，肟菌酯收率和含量均達到最高，分別為82.5%和98.3%。

2.5 反應時間對肟菌酯含量與收率影響

反應條件同1.2 節，考察反應時間對肟菌酯含量與收率影響，結果見表6。

表6 反應時間對肟菌酯含量與收率影響

由表6 可知，隨著反應時間延長，收率先增后降，當反應時間達到8 h 時，肟菌酯收率最高(83.5%)。

2.6 投料方式對肟菌酯含量與收率影響

反應條件同1.2 節，考察投料方式對肟菌酯含量與收率影響，結果見表7。

表7 投料方式對肟菌酯含量與收率影響

由表7 可知，投料方式對肟菌酯收率影響不明顯，考慮到投料的簡便，選擇一鍋投方式。

3 結 論

以溴化物2-溴代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯和間三氟甲基苯乙酮肟為原料，采用“一鍋投”方式，以三辛基甲基氯化銨為催化劑，甲基異丁基酮為溶劑，碳酸鈉為縛酸劑，80 ℃反應8 h，肟菌酯含量98.3%，收率83.5%，較文獻報道方法提高8%以上[7-13]。

該合成方法所使用的溶劑甲基異丁基酮回收方便，克服了DMF 等難回收問題，反應條件相對溫和，原料成本低，適合工業化生產。