H3K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李志敏，靳 松（天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350）

病例男，38歲，2 月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼視物模糊，由陰暗處轉(zhuǎn)移至明亮處時(shí)明顯，不伴頭痛頭暈，不伴惡心嘔吐，不伴意識(shí)障礙，不伴肢體活動(dòng)不利加重，未予重視，未行診治。1 周前自覺(jué)視物模糊有所加重，就診外院查頭CT 示右側(cè)腦室占位性病變，為求進(jìn)一步診治入我院。

體格檢查及輔助檢查：體溫 36.1℃，心率88 次/min，呼吸19 次/min，血壓132/94 mmHg。一般情況良好，發(fā)育正常。神經(jīng)外科檢查：神清，對(duì)答切題，頸軟，眼球活動(dòng)自如，粗測(cè)雙眼視力下降，雙眼左上象限視野缺損。雙側(cè)面部及軀體感覺(jué)對(duì)稱(chēng)，無(wú)遲鈍及過(guò)敏，四肢活動(dòng)正常，膝腱反射存在，感覺(jué)共濟(jì)正常。頭部MRI 示：顱內(nèi)占位性病變，病灶范圍廣泛，位于右顳島葉、右側(cè)基底節(jié)、右側(cè)丘腦、雙側(cè)腦室壁、透明隔、胼胝體、右側(cè)腦室內(nèi)及鞍上池，T1WI 呈稍低信號(hào)，T2WI 呈稍高、低信號(hào)，GRE 可見(jiàn)低信號(hào)，病變形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清，周?chē)匆?jiàn)明顯水腫，右側(cè)腦室擴(kuò)張，中線結(jié)構(gòu)左偏（圖1a～1c）。頭部增強(qiáng)MRI 示：部分病灶呈輕度強(qiáng)化改變，強(qiáng)化程度不均勻，邊界不清楚，部分病灶未見(jiàn)強(qiáng)化改變（圖1d～1f）。

診斷與治療經(jīng)過(guò)：結(jié)合患者癥狀及MR 所見(jiàn)，診斷為膠質(zhì)瘤。患者經(jīng)神經(jīng)外科會(huì)診后于入院后第3 天行全麻下開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫物邊界欠清，血運(yùn)豐富，色灰紅，質(zhì)軟，電凝腫瘤表面病理血管，分塊切除腫物，將位于側(cè)腦室處腫瘤切除，術(shù)中可探及同側(cè)腦室顳角，可見(jiàn)顳角擴(kuò)張，腫瘤沿腦室壁侵襲生長(zhǎng)。術(shù)后給予托烷司瓊止吐，甘油果糖氧化鈉與甘露醇交替脫水降顱壓，注射矛頭蝮蛇血凝酶止血，補(bǔ)液等。患者術(shù)后發(fā)熱，腰穿并給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭MR 增強(qiáng)示病變切除滿(mǎn)意。術(shù)后病理：（右側(cè)腦室）彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27M 突變（WHO Ⅳ級(jí)）。免疫組化：GFAP（+），Olig-2（+），Syn（+），H3K27M（+），H3K27Me3（散+），IDH1 R132H（部分±），MAP（+），NeuN（-），NF（2F11）（-），P53（+），S-100（+），CD34（血管+），Vimentin（部分+），CD68（個(gè)別+），ATRX（-），Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)指數(shù)約為30%（圖2a）。為選擇合適的化療藥物，進(jìn)一步行分子基因測(cè)序，結(jié)果證實(shí)H3K27M 突變陽(yáng)性（圖2b）。

討論2016 年世界衛(wèi)生組織對(duì)彌漫性中線膠質(zhì)瘤進(jìn)行了全新的定義，這是WHO 首次將組織學(xué)特點(diǎn)和基因改變相結(jié)合作為命名標(biāo)準(zhǔn)[1]。現(xiàn)已知，H3K27M 突變也可見(jiàn)于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（ganglioglioama，GG）、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）及室管膜腫瘤（以室管膜下瘤為主），因此并不是所有H3K27M 突變的腫瘤都是彌漫性中線膠質(zhì)瘤，必須滿(mǎn)足以下4 條標(biāo)準(zhǔn)：①病變呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；②病變位于顱內(nèi)中線部位；③病變組織學(xué)表現(xiàn)為膠質(zhì)瘤；④存在H3K27M 突變。H3K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)的一類(lèi)腫瘤，常見(jiàn)于兒童和青少年，5～11 歲是發(fā)病的高峰年齡[2]，成人少見(jiàn)。發(fā)生于兒童的彌漫性中線膠質(zhì)瘤已被廣泛報(bào)道[3-5]。病變呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線位置，如丘腦、腦干及脊髓等[6]；臨床癥狀往往取決于腫瘤的生長(zhǎng)位置[7]。發(fā)生在腦干的腫瘤表現(xiàn)為錐體束征、腦神經(jīng)損害以及小腦癥狀等；病變位于丘腦時(shí)則以顱內(nèi)壓異常、偏身運(yùn)動(dòng)障礙為主要癥狀；發(fā)生于脊髓的腫瘤往往出現(xiàn)肢體運(yùn)動(dòng)障礙、嚴(yán)重者導(dǎo)致癱瘓及大小便失禁。腫瘤呈現(xiàn)形態(tài)多樣的組織學(xué)特點(diǎn)，主要為星形細(xì)胞瘤樣或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣[8]。該腫瘤侵襲性高且預(yù)后差，被歸為WHO Ⅳ級(jí)腫瘤[1]。現(xiàn)已知H3K27M 是否突變與患者預(yù)后顯著相關(guān)，突變者平均生存期相對(duì)減少[9-10]。

影像學(xué)表現(xiàn)：MRI 檢查腫瘤常位于中線部位，病變分布范圍廣，病灶主體呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，瘤內(nèi)存在壞死、囊變、出血時(shí)信號(hào)不均勻[10]，有時(shí)可伴有彌散受限。MRI 增強(qiáng)檢查表現(xiàn)多樣，斑片狀強(qiáng)化、結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化、環(huán)形強(qiáng)化、線樣強(qiáng)化或無(wú)強(qiáng)化改變[12]。腫瘤周?chē)纱嬖诓煌潭人[[11]，也可無(wú)水腫，有時(shí)也可合并非交通性腦積水[12]。影像學(xué)診斷對(duì)該病無(wú)特異性，易誤診。

病理及免疫組化：2016 年WHO 腫瘤分類(lèi)將彌漫性中線膠質(zhì)瘤劃分為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，該腫瘤以星形膠質(zhì)細(xì)胞分化和組蛋白H3 基因H3F3A 或更為少見(jiàn)的HISTlH3B K27M 突變?yōu)橹饕卣鱗13]。組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)腫瘤細(xì)胞單一、體積小，偶見(jiàn)多形性大細(xì)胞，一部分腫瘤存在壞死和核分裂象。胞質(zhì)表達(dá)微管相關(guān)蛋白-2（MAP-2）和神經(jīng)細(xì)胞黏附分子-1（NCAM-1），胞核表達(dá)少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-2（Olig-2），胞質(zhì)和胞核表達(dá)S-100 蛋白（S-100），胞核H3K27M 突變呈陽(yáng)性表達(dá)[14]。

鑒別診斷：該腫瘤需與以下病變進(jìn)行鑒別：①淋巴瘤，好發(fā)于大腦半球深部白質(zhì)區(qū)域，單發(fā)或多發(fā)病灶，信號(hào)相對(duì)均勻，病變主體呈稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI 呈高信號(hào)，一般無(wú)出血、壞死及囊變，符合其病理特點(diǎn)（瘤細(xì)胞排列密集，間質(zhì)成分少，細(xì)胞核/質(zhì)比例高）[15]。腫瘤呈明顯均勻強(qiáng)化，但一般不表現(xiàn)高灌注改變，這是由于淋巴瘤本身是乏血供腫瘤，明顯強(qiáng)化是血腦屏障破壞造影劑外漏所致。②幕上室管膜瘤，主要發(fā)生于腦室內(nèi)（側(cè)腦室三角區(qū)為其最常見(jiàn)部位），也可發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)（主要位于額頂葉及顳枕頂葉交接區(qū)）。室管膜瘤分為完全實(shí)質(zhì)型和部分囊性型[16]。臨床以部分囊性型腫瘤多見(jiàn)，腫瘤通常較大，囊變顯著，實(shí)性部分相對(duì)較少且位于腫瘤一側(cè)，呈稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，囊變部分呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)表現(xiàn)，增強(qiáng)掃描實(shí)質(zhì)部分和囊壁常同時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)化，而囊性部分無(wú)強(qiáng)化；完全實(shí)質(zhì)型室管膜瘤，出血和鈣化多見(jiàn)，因此信號(hào)呈不均勻改變，增強(qiáng)掃描呈顯著不均質(zhì)強(qiáng)化。③生殖細(xì)胞瘤，好發(fā)于松果體區(qū)，也可見(jiàn)于鞍上、基底節(jié)和丘腦，腫瘤實(shí)性部分T1WI 呈等及稍低信號(hào)，T2WI 呈等或稍高信號(hào)，腫瘤常出現(xiàn)囊變，但出血、壞死少見(jiàn)。多數(shù)病灶呈現(xiàn)不規(guī)則輕中度強(qiáng)化表現(xiàn)，腫瘤占位效應(yīng)較輕，瘤周水腫不明顯，往往無(wú)腦積水表現(xiàn)。生殖細(xì)胞瘤容易發(fā)生腦脊液播散，因此腦脊液和血清中可發(fā)現(xiàn)AFP、HCG 異常[17]。④轉(zhuǎn)移瘤，可以追溯原發(fā)腫瘤病史。單發(fā)或多發(fā)病灶，病變常位于灰白質(zhì)交界區(qū)，也可見(jiàn)于幕下。病灶大小與周?chē)[不成比例[18]。增強(qiáng)掃描表現(xiàn)多樣：環(huán)形強(qiáng)化、結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化、點(diǎn)狀強(qiáng)化、斑片狀強(qiáng)化、不規(guī)則強(qiáng)化等。

本例腫瘤特點(diǎn)：本病例在符合H3K27M 彌漫性中線膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，又有其獨(dú)特的特征，為該類(lèi)腫瘤的臨床病理特征提供一定的參考價(jià)值。以往報(bào)道的病例常見(jiàn)于兒童，甚少發(fā)生于成年人，本篇報(bào)道1 例成年病例，為成年病例資料提供一定的數(shù)據(jù)。以往報(bào)道的病例主要位于脊髓、丘腦、腦干等，而累及鞍上池區(qū)的病例罕見(jiàn)。此外，本篇病例腫瘤在注入對(duì)比劑后行MRI 掃描既有強(qiáng)化區(qū)域又有無(wú)強(qiáng)化區(qū)域，涵蓋了H3K27M 彌漫性中線膠質(zhì)瘤強(qiáng)化多樣的表現(xiàn)特點(diǎn)。

綜上所述，H3K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤，其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及組織學(xué)形態(tài)具有一定程度的不典型性，需結(jié)合病理學(xué)及基因檢測(cè)進(jìn)行臨床確診。