2型糖尿病并發高尿酸血癥患者血尿酸與粒淋比、γ-谷氨酰轉肽酶的相關性及HUA發生的因素

姚 翡，郁秋榮，龔 葉，孔穎宏

(江蘇省常熟市第二人民醫院內分泌科，江蘇 常熟 215500)

糖尿病系胰島素缺乏或機體存在胰島素抵抗而引起糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂疾病，以2型糖尿病居多，作為基礎疾病，其患病率逐年上升，高達11.2%，若自我管理能力弱、血糖波動率大，則會造成周圍神經病變等并發癥，引發截肢、白內障及心血管疾病等，威脅患者生命安全[1-2]。高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)亦是臨床常見的代謝疾病，主要病因為尿酸合成過多、腎臟代謝過低等，不僅是痛風的主因，而且還與高血壓、肥胖、血脂異常等相關[3]。研究表明，2型糖尿病發生HUA的概率高于正常組，且HUA是2型糖尿病的獨立危險因素，其作用機制較為復雜，可能與氧化應激、炎癥反應及胰島素抵抗等相關[4-5]。γ-谷氨酰轉肽酶是常見的細胞外谷胱甘肽代謝酶，可介導機體內氧化應激反應，產生過剩氧自由基，與胰島素抵抗相關[6]。中性粒細胞和淋巴細胞計數是血常規指標，其比值主要應用于表征機體炎癥疾病，而尿酸可通過增加單核細胞趨勢蛋白1表達、降低脂聯素分泌等參與炎癥反應，可能與γ-谷氨酰轉肽酶和粒淋比相關[7-8]，現探討2型糖尿病并發高尿酸血癥患者血尿酸與粒淋比、γ-谷氨酰轉肽酶的相關性及HUA發生的因素，旨在為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月—2020年7月江蘇省常熟市第二人民醫院內分泌代謝科門診及住院的270例2型糖尿病患者，其中男性147例，女性123例。根據是否合并高尿酸血癥，具體標準：正常嘌呤飲食狀態下非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[9]，將患者分成僅糖尿病組(n=201)和合并組(n=69)；同時選擇同期在本院行身體檢查的60名健康志愿者為對照組。

本研究經醫院倫理委員審核并批準。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①所有患者均符合2型糖尿病診斷標準[10]，即空腹血糖≥7.0 mmol/L，2 h血糖≥11.1 mmol/L，并存在“多尿、多飲、多食及體重輕”等典型癥狀；②年齡范圍18～75歲；③所有患者均接受常規抗糖治療；④臨床病例資料齊全、完整；⑤患者及其家屬知情同意本研究。

排除標準：①1型等其他類型糖尿病；②合并白血病、腎炎等造成尿酸升高的患者；③近一周內服用別嘌醇、利尿劑等影響尿酸代謝的藥物；④合并嚴重心臟、腎、肺功能衰竭者；⑤合并急性感染、惡性腫瘤等；⑥不配合基線資料采集者。

1.3血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶 分別采集患者空腹肘靜脈血約6 mL，應用Selectra E全自動生化分析儀檢測三組受試者血尿酸、γ-谷氨酰轉肽酶和中性粒細胞、淋巴細胞等指標，試劑盒購自上海將來實業股份有限公司，設備和儀器均經過校正合格，試劑盒均在有效期內。

1.4臨床特征 收集研究人員自行設計調查問卷收集患者臨床特征，人口學資料由研究人員以一對一詢問患者或其家屬等形式獲得；疾病資料、血液學指標等均由雙人復核采集，內容包括性別、年齡、居住地、文化程度、體重指數、吸煙史、飲酒史等人口學資料；高血壓、高血脂、高血糖、冠心病、脂肪肝、視網膜病變、下肢血管病變病程等基礎疾病和并發癥；糖化血紅蛋白、空腹血糖、高敏C反應蛋白、收縮壓、舒張壓、白細胞計數、血小板計數、血肌酐及脂代謝指標等血液學指標。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件處理數據。計量資料采用t檢驗，3組及以上行單因素方差分析、SNK-q檢驗；計數資料采用χ2檢驗；相關性分析應用Pearman法；Logistic回歸分析影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組受試者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶比較 3組受試者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶差異有統計學意義(P<0.001)；合并組患者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶明顯高于僅糖尿病組和對照組，僅糖尿病組患者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶明顯高于對照組CP。見表1。

表1 3組受試者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶比較Table 1 Comparison of serum uric acid, neutrophil-to-lymphocyte ratio and γ-glutamyl transpeptidase among three groups

2.2相關性分析 血尿酸與粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶均呈現正相關(r=0.423,0.730,P<0.001)。見圖1，2。

圖1 血尿酸與粒淋比相關性

圖2 血尿酸與γ-谷氨酰轉肽酶相關性

2.3單因素分析 2組患者在高血壓(χ2=89.708,P<0.001)、高血脂(χ2=7.906,P=0.005)、脂肪肝(χ2=7.614,P=0.006)、視網膜病變(χ2=110.174,P<0.001)、下肢血管病變(χ2=14.110,P<0.001)、冠心病(χ2=35.042,P<0.001)、病程(t=8.242,P<0.001)、糖化血紅蛋白(t=10.697,P<0.001)、空腹血糖(t=10.229,P<0.001)、三酰甘油(t=22.108,P<0.001)、高密度脂蛋白(t=4.488,P<0.001)、低密度脂蛋白(t=2.006,P=0.048)、血肌酐(t=5.691,P<0.001)、舒張壓(t=7.835,P<0.001)等差異有統計學意義。見表2。

表2 單因素分析Table 2 Univariate analysis

2.4Logistic回歸分析 以臨床特征資料為自變量，以是否發生HUA為因變量，行非條件Logistic回歸分析，表示年齡(OR=1.208,95%CI:1.013～1.441)、病程(OR=1.536,95%CI:1.188～1.985)、糖化血紅蛋白(OR=2.184,95%CI:1.473～3.238)、粒淋比(OR=2.977,95%CI:1.889～4.691)和γ-谷氨酰轉肽酶(OR=1.655,95%CI:1.363～2.010)是發生HUA的獨立影響因素(P<0.05)。 見表3，4。

表3 變量賦值情況Table 3 Variable assignment

表4 Logistic回歸分析結果Table 4 Result of Logistic regression analysis

3 討 論

HUA是2型糖尿病發生、發展的獨立危險因素，尿酸可促進單核細胞分泌趨化因子，誘發脂肪細胞的炎癥反應；且脂聯素是胰島素增敏劑和抗炎因子，尿酸可減少其分泌量；同時持續高尿酸造成機體氧化應激狀態，促進炎性因子表達，損害血管內皮組織，增加心血管疾病發生率[11-12]。研究發現，2型糖尿病高胰島素血癥可促進尿酸鹽的轉運和鈉離子重吸收，降低尿酸的正常清除率；此外2型糖尿病患者體內亦存在氧化應激，而尿酸作為天然的抗氧化劑，其水平會相應增加，二者相互作用，加重病情，形成惡性循環[13-14]。現階段2型糖尿病并發HUA的發病因素尚未闡明，本研究探討2型糖尿病并發高尿酸血癥患者血尿酸與粒淋比、γ-谷氨酰轉肽酶的相關性及HUA發生的因素，旨在為臨床降低HUA發生率、改善病癥及優化生活質量。

270例2型糖尿病患者中，存在69例HUA患者，發病率為25.56%，黃伊華等[15]273例2型糖尿病患者中，HUA發生率高達82.05%，可能與樣本來源相關；而李敏敏等[16]研究808例糖尿病患者，HUA發病率僅為16.46%，與本研究接近。單因素顯示，兩組患者在高血壓、高血脂、脂肪肝、視網膜病變、下肢血管病變、冠心病、病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、舒張壓等差異存在統計學意義。進一步比較Logistic回歸分析，年齡、病程和糖化血紅蛋白是發生HUA的獨立影響因素(P<0.05)，分析認為，年齡是HUA的危險因素，尤其是女性患者，絕經后女性患者雌激素含量明顯降低，影響尿酸的正常清除和代謝，但本研究性別未見顯著性差異，宜擴大樣本量，納入多中心樣本，以更加清晰表觀性別對HUA發生的影響[17]。2型糖尿病病程越長，血糖管理效果越差，持續血糖波動性可損傷腎臟功能，誘發糖尿病腎病，提高尿酸濃度；同時慢性炎癥和胰島素抵抗又可促進血尿酸升高，引起腎血管收縮、腎小管間質損傷，進而惡化機體腎功能，造成腎功能衰竭[18]。Donkeng等[19]證實，糖化血紅蛋白是血紅蛋白與葡萄糖等經非酶反應的代謝產物，血紅蛋白糖化率與2型糖尿病患者血清尿酸變化有關，其表達可排除空腹、口服降糖藥物的影響，系統客觀、定量反映既往8～12周的平均血糖濃度，因而可表征機體血糖管理狀況，是HUA發生的危險因素。

γ-谷氨酰轉肽酶是廣泛存在于生物體內，一方面與維持抗氧化劑谷胱甘肽濃度相關；另一方面其介導機體氧化應激反應，提高氧自由基，可表征機體氧化應激水平。研究發現，γ-谷氨酰轉肽酶可參與氧化應激、激活脂源性細胞因子活性，引發胰島素抵抗，而胰島素抵抗又可通過腎臟微血管病變、糖代謝異常及腎小管鈉離子和氫離子交換，促進HUA的發展[20]。中性粒細胞和淋巴細胞比值即粒淋比，是臨床常用的生物標志物，二者均為白細胞的主要成分之一，分別在調控炎癥和免疫機能方面存在作用。HUA和2型糖尿病均為為經典的代謝性疾病，粒淋比與糖尿病和HUA的發生、發展密切關聯[21]，血尿酸與粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶均呈現正相關(r=0.423、0.730,P<0.001)，且Logistic回歸分析顯示，粒淋比(OR=2.977,95%CI:1.889～4.691)和γ-谷氨酰轉肽酶(OR=1.655,95%CI:1.363～2.010)是發生HUA的獨立影響因素(P<0.05)。針對上述諸指標，臨床需制定適宜的方案，提高患者血糖自我管理意識，降低血糖波動性對機體的二次損傷；針對HUA患者臨床需對癥治療，控制血糖、降低血尿酸，并監測γ-谷氨酰轉肽酶和粒淋比水平，及時調整治療方案，以改善預后。

綜上所述，2型糖尿病并發高酸血癥患者血尿酸與粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶呈正相關，年齡、病程、糖化血紅蛋白、粒淋比和γ-谷氨酰轉肽酶是高尿血酸癥發生的獨立危險因素，值得臨床進一步研究和推廣。