益氣類中藥干預阿爾茨海默病作用機制的研究進展

葉曉濱 孫 越

1.廈門市思明區筼筜街道社區衛生服務中心，福建 廈門 361012；2.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110000

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種最常見的神經退行性疾病，以累進性記憶喪失和認知障礙為特征，伴有情緒的變化，甚至是抑郁等精神癥狀，癥狀源于腦內神經元的死亡或功能喪失，正逐漸成為一個全球性的問題。衰老是主要的致病因素，遺傳因素也與AD的發病機制有關；吸煙、空氣污染和感染等也是AD發病的風險因素；糖尿病、血脂異常、高血壓和肥胖等相關疾病導致的代謝紊亂也是影響因素之一。大多數AD研究都根據臨床特點提出了涉及膽堿能系統、細胞凋亡、神經炎癥、β-淀粉樣前體蛋白和氧化應激等發病機制，淀粉樣β斑塊是AD最典型的特征之一，主張通過改善膽堿能系統、抑制Aβ聚集、抑制氧化應激反應及清除自由基等方面來保護神經元并使癥狀得到改善[1]。

膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體激動劑等化學藥物由于單一靶向治療，只能改善癥狀，不能治愈或減緩AD的病情，各種副作用更是限制其在臨床上的應用。中藥及其復方防治AD的研究越來越受到廣泛的重視，中藥具有多靶點、副作用少等優點，更適合長期使用。從天然中草藥中提取出的黃酮類[2]、生物堿類[3]、苯丙酸類、三萜皂苷類[4]、多糖類化合物[5]具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和調節神經功能等，已被證明是治療癡呆的有效方法。其中一些藥理活性與調節神經生長因子、腦源性神經營養因子和膠質細胞源性神經營養因子及其相關受體的表達有關。本文就近年來益氣類中藥防治AD研究資料進行整理和闡述。

1 AD中醫傳統的病因病機

中醫學認為阿爾茨海默病屬于“癡呆”“健忘”“呆癥”的范疇，在中國古代中有許多關于認知障礙和記憶障礙疾病的文獻記載。其中，《景岳全書》有一章是關于“癡呆”的描述，指出腎氣虛和痰濁阻竅是癡呆的病機。書中經典方劑七福飲[6]是迄今現存最早關于治療癡呆的經典方劑，沿用至今。清代陳士鐸《辯證錄》卷之四·呆病門[7]中方劑蘇心湯主張“治痰以治癡呆”。古代醫家認為“素體虧虛，髓海虧虛”是癡呆的重要病因；也有醫家認為“瘀血阻于腦絡，可致本病發生”“痰濁為患，上蒙腦絡、清竅，發為癡呆”；還有醫家認為“五臟功能協調則腦主神明，情志異常則傷及臟腑，氣機升降失常，氣血失調，致腦髓失養，神思散亂，發為癡呆”。現代醫家認為，癡呆的病機[8]為本虛標實，“腎精不足，腦髓不充為本，痰瘀阻竅，腦失清靈為標”。Tian等[9]創新靶向治療模式提出AD中醫證候演變的時間順序即“從腎虛到痰、瘀、火、毒重、功能衰竭的有序演變”；以補腎為基礎的AD腎虛級聯假說及其序貫療法，即“早期補腎，貫穿全過程，中期化痰活血，瀉火解毒，補氣止衰”。綜上，經過整理可總結為“人至老年，受六淫外襲及情志損傷，臟腑功能虛衰，因虛至瘀，瘀久虛甚，以致腦絡損傷”。由此可見，“虛”“痰”“瘀”引至髓海空虛，邪阻竅閉而致癡呆。

2 益氣類中草藥干預AD

益氣類中藥可以調節神經遞質[10]，改善失眠，發揮抗抑郁作用[11]，延緩神經退行性疾病的發展[12]，改善更年期癥狀[13]。益氣類中藥能增強免疫力，改善學習記憶等，有抗衰老、抗氧化和抗應激的藥理活性。構成人體和維持生命活動的基本物質是氣與血，二者之間可以相互轉化。“脾胃為氣血生化之源，脾虛則氣血不足，氣血運行不暢，致血液凝滯轉化為瘀”，痰瘀是造成AD的主要因素，祛痰瘀是防治AD的重要中醫理論。益氣類中藥能調中益氣，利肺健脾，代表性藥物有人參、白扁豆、刺五加、山藥、紅景天、黃芪和甘草等。如人參中提取的人參皂苷Rg1具有γ-分泌酶抑制作用，降低Aβ聚集，可抑制神經元細胞凋亡；黨參中的主要成分黨參多糖[14]可能通過激活蛋白磷酸酶2來阻止過度tau磷酸化，并通過恢復突觸可塑性和突觸形成來減輕認知損傷。

2.1 紅景天 紅景天源自景天科多年生草本植物，有補氣，清肺，還有益智養心之功效，自古以來被認為是益氣劑和抗衰老劑。“……服用紅景天輕身益氣，不老延年，無毒多服，久服不傷人……”；“……久服通神不老……”。《本草綱目》更是稱紅景天為“……祛邪惡氣，補諸不足……”，是已知補益藥所罕見。紅景天根莖水提物的主要成分為紅景天苷，有顯著的神經保護和抗氧化作用。研究[15]表明，紅景天苷能夠通過降低BACE1蛋白水平來抑制β淀粉前體蛋白(β amyloid precursor protein, β APP)的生成，并促進SH-SY5Y細胞缺氧條件下sAPPalpha的分泌，恢復sAPPalpha的水平和功能可以減少AD的病理和認知障礙。Zhang等[16]研究發現紅景天水提物能顯著減輕Aβ1-42誘導的AD模型大鼠認知功能障礙，起到保護神經作用，其機制與抑制膽堿酯酶活性、抗氧化損傷和激活糖原合成酶激酶-3有關，表明紅景天水提物可能是一種多靶點預防AD認知功能障礙的潛在治療藥物。綜上，紅景天作為益氣藥，一方面科可發揮益氣活血之功，氣行則血行，瘀血去而新血生，可清利頭目使AD患者恢復神智；另一方面紅景天的有效成分紅景天甘發揮抗氧化作用，減輕炎癥反應，修復受損神經細胞，改善AD患者的認知功能。

2.2 黃芪 豆科植物黃芪以其根入藥，是常用的益氣類中草藥。黃芪多糖，黃芪中有效的活性成分之一，具有調節免疫、抗氧化、降血糖、抗動脈粥樣硬化、造血、抗炎和神經保護等多種生物活性[17]。Huang等[18]從生化和行為學角度研究APPswe/PS1dE9雙轉基因AD模型小鼠，發現黃芪多糖可以改善APPswe/PS1dE9誘導的糖尿病代謝紊亂，減少損傷神經的代謝病理變化。黃芪甲苷延緩衰老的作用來源其抗氧化和免疫調節的藥理活性，通過下調海馬APP、β-Secretase和Aβ1-40來改善AD雄性大鼠的學習記憶能力。此外，黃芪甲苷還可以調控PI3K/Akt和ERK信號通路，抑制Aβ25-35誘導的大鼠皮質細胞凋亡，突觸毒性和線粒體功能障礙。黃芪甲苷Ⅳ[19]能改善認知功能障礙，抑制APP/PS1小鼠腦內Aβ沉積，還可以抑制Aβ1-42誘導的神經毒性，增強SKN-SH細胞的活力，起到保護神經作用。芒柄花黃素是從黃芪中提取的異黃酮類植物雌激素，具有抗癌、抗糖尿病、抗神經和心血管疾病等藥理活性。Xiao H等[20]通過網絡藥理學分析芒柄花黃素，確定了雌激素受體α、過氧化物酶體增殖物激活受體γ、腫瘤蛋白p53、SIRT1、細胞色素P450 19A1酶和NFE2L2等治療AD的關鍵靶點。綜上，黃芪抗AD的主要成分有多糖、皂苷和異黃酮類等。綜上，黃芪一方面作為益氣中藥，可補中焦元氣以恢復脾胃氣機，脾胃升清可恢復其運化水液之功，痰濕則去，清氣升濁氣降，可上達腦竅發揮清利頭目之功，恢復患者認知及神智功能；另一方面黃芪有效藥理成分黃芪多糖及黃芪甲苷可增加神經細胞活力，減少細胞凋亡發揮保護神經細胞作用，進而改善AD患者的認知功能。

2.3 白術 白術為菊科多年生草本植物，與人參齊名，素有“北參南術”之喻，其補脾、除濕、益氣和安胎等功效在《神農本草經》《長沙藥解》《藥性論》等書籍均有詳細記載，成分有揮發油，多糖以及多種氨基酸等。白術及其提取物具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗骨質疏松以及神經保護等多種藥理活性。已有研究[21]表明，白術有效成分對損傷神經細胞有保護作用，白術內酯Ⅰ抑制氧化應激損傷誘導的腦血管內皮細胞凋亡，保護血腦屏障，為白術治療AD提供依據。雙白術內酯為白術揮發油潛在的有效成分之一，可保護Aβ25-35誘導神經細胞損傷。研究[22]顯示，白術關鍵靶標毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2可通過降低神經細胞活性氧含量，降低氧化應激保護細胞損傷，可能是白術治療阿爾茨海默癥的重要靶標之一。此外，白術多糖[23]可顯著提高缺氧神經元Bcl-2水平和Bcl-2/bax比值，促進神經元生長，抑制缺氧所致神經元線粒體損傷和凋亡。這些結果表明白術豐富的藥理活性，可以有效治療AD，進一步證明了白術各成分治療AD的作用機制。綜上，白術作為益氣藥，可益氣健脾，燥濕化痰，恢復中焦脾胃氣機，脾胃升清傳達精微營養物質于腦竅，腦得濡養而恢復患者記憶和認知功能，白術有效藥理成分可減少神經細胞凋亡，恢復回腦血流量，改善腦部微循環，減輕炎癥反應，恢復和改善神智功能。

2.4 山藥 薯蕷科植物根莖，養陰，益氣，還有滋養強壯的功效。《神農草本經》：“主傷中，補虛，……補中益氣力……久服耳目聰明”；《日華子本草》：“助五臟，強筋骨，長志安神，主泄精健忘”。現代藥理學研究[24]顯示，山藥具有抗氧化、調節免疫、抗衰老等藥理作用。山藥經常被認為是天然的抗氧化劑，能提高D-半乳糖處理小鼠腦組織超氧化物歧化和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛水平，以上表明山藥可能通過增強內源性抗氧化酶的活性來實現治療認知障礙。山藥皂苷是其主要成分，通過修復軸突萎縮和突觸變性來改善轉基因AD模型小鼠記憶功能障礙。另一成分山藥蛋白多糖具有抗氧化作用，還可以減少紅細胞溶血，山藥總黃酮抗氧自由基的清除率與濃度呈正比[25]。綜上，山藥作為益氣藥，可補肺脾腎，補肺氣可恢復肺宣發功能，呼出濁氣納入清氣，清氣上行于腦改善患者認知功能，補脾氣可恢復脾胃氣機，脾氣升清上達精微物質于腦，腎生髓，腦為髓海，補腎氣有利于腎生髓濡養腦竅，進一步增強AD患者記憶功能，恢復神智，增強語言表達能力。另一方面，山藥有效成分可發揮抗氧化作用，減輕炎癥反應及改善氧化應激狀態，恢復認知功能。

2.5 甘草 甘草來源于豆科，可以調和百藥，還有補心健脾、祛痰、緩急和解毒。甘草的益氣作用在古代文獻有詳細記載，《藥性論》：“……補益五臟…養腎氣內傷……虛而多熱，加而用之”；《日華子本草》：“……補五勞七傷，一切虛損……健忘。通九竅，利百脈，益精養氣，壯筋骨……”。甘草中有效成分有皂苷、三萜類以及黃酮類化合物等[26]，其中甘草苷作為一種雌激素受體β激動劑，已被證實能減輕老年人的認知障礙。異甘草苷對大鼠短暫性大腦中動脈閉塞所致局灶性腦缺血也有保護作用，可能源于改善腦能量代謝和抗氧化作用。光甘草定[27]是一種活性異黃酮，對星形孢菌素所致的腦缺血損傷及神經元損傷有保護作用，可能與其抗氧化和抗凋亡活性有關。甘草酸，是甘草一種三萜皂苷有效成分，具有抗炎、抗氧化和抗衰老等藥理活性。甘草酸是一種高遷移率族蛋白B1(High mobility group box protein 1,HMGB1)的藥物抑制劑，能改善神經系統疾病。有研究[28]表明甘草酸在神經系統疾病中的作用主要是通過抑制HMGB1的表達和轉位以及通過下調炎癥細胞因子的表達來減輕神經元損傷。綜上，甘草作為益氣藥物，一方面同白術等益氣中藥一樣，可益氣健脾，補益中焦，祛濕化痰，發揮升清降濁之功，清氣濡養于腦，恢復神智，甘草藥理作用則發揮減輕炎癥反應，減少神經細胞損傷而發揮作用。

除此之外，黃精作為益氣與養陰類中藥在我國廣泛應用，目前對黃精的研究主要集中在甾體皂苷和多糖。黃精多糖是其主要活性成分，能降低自由基活性而具有抗氧化作用，改善肝臟線粒體的能量代謝，降低DNA聚合酶γ的表達，增強呼吸鏈酶復合物的活性，有抗衰老作用[29]。黃精多糖還可以減輕A-β誘導的PC12細胞的神經毒性，可能是治療AD的潛在藥物。

以上幾種中藥成分雌激素樣、抗膽堿、抗氧化、抗炎、抗凋亡、神經保護和抗Aβ活性等藥理作用與抗AD的現代藥物治療非常一致，根據其結構，生物活性和藥理應用可開發成膽堿酯酶抑制劑、抗炎藥、抗氧化劑、雌激素、神經營養因子和促智藥。在藥理活性方面，對單體化合物及其作用機制的研究比較缺乏，發揮治療效果的藥效學、化學成分和分子結構的研究尚不完善。因此，應注意提取其活性部位，以揭示其化學成分及其體內外生物學功能的機制，闡明其藥理作用的基礎，為其進一步開發利用提供必要的科學依據。此外，研究過程中還有許多問題需要解決，如黃酮類化合物溶解度低，生物利用度不足，溶于堿性溶液中存在化學結構不穩定，容易發生氧化水解進而影響藥物療效；部分生物堿難溶于水，生物利用度較低；刺五加能有效改善AD，但其對抗神經炎癥和細胞保護作用的機制尚未被研究；部分貴重中藥材價格昂貴，有效成分含量低，提取成本高。中藥材來源的多樣性和地域性差異也給中藥藥效學的劑量、藥動學以及有效成分提取技術研究增加難度。 綜上，益氣中藥一方面可益氣健脾，恢復脾胃氣機，發揮脾升清降濁之功，濡養腦竅，另一方面可益氣活血，使腦瘀血去而新血生，恢復腦部血液供應，增加回腦血流量，改善患者癥狀，其藥理作用多與抗氧化，減輕炎癥反應，保護神經細胞，修復神經功能有關。

3 益氣類方劑干預AD

根據對AD病因病機的分析，古代醫學文獻中有許多經典的改善認知功能的方劑。補中益氣湯源自《內外傷辨惑論》，用于治療中氣下陷和氣虛相關病癥的益氣性方劑，可以調節消化系統機能，增強身體抵抗力。研究[30]表明，補中益氣湯有抗炎、抗癌、抗疲勞、抗衰老、抗輻射、免疫調節等多種生物活性。君藥黃芪，及其成分黃芪甲苷與方劑的益氣功效密切相關，補中益氣湯可以抗疲勞，可用于氣虛老年患者，提高者大腦皮質組織中多巴胺和去甲腎上腺素水平，改善注意力和學習記憶能力。因此，補中益氣湯作為益氣方劑，主要通過黃芪、白術、陳皮益氣健脾，升麻、柴胡升清之功，共同上行濡養腦竅，改善患者得記憶和認知功能。參苓白術散是《太平惠民和劑局方》治療脾虛泄瀉的著名方劑，有治療脾胃虛寒的功效。研究[31]表明，參苓白術散有柴胡皂苷、人參皂苷、白術內酯、白術多糖和羧甲基茯苓多糖等活性成分，具有對抗氧化應激、抑制脂質氧化、抗炎和免疫調節等藥理作用，可以保護器官，抑制MAPK信號通路。參苓白術散作為益氣中藥，可益氣健脾，燥濕化痰，直達病機，痰濁去清陽升，同時通過改善氧化應激，降低炎癥反應，發揮神經調節作用，保護神經細胞。四君子湯是健脾益氣的重要方劑，出自《太平惠民和劑局方》，以治療胃腸道紊亂而聞名。方中有人參、白術、茯苓和甘草，具有抗炎和抗氧化的生物活性，可以改善疲勞，減輕神經功能損傷[32]。方中諸藥有抗衰老、抗炎、抗氧化、神經保護和抗癡呆藥理研究的文獻記載，可通過補脾改善AD模型大鼠中樞的能量代謝紊亂。研究[33]發現，四君子湯治療AD的有效成分為人參皂苷Rh2、人參二醇、茯苓多糖、異甘草素等，可能通過調控β淀粉樣蛋白聚集、細胞凋亡、氧化應激反應、自噬、胰島素代謝等多靶點和多途徑對AD進行干預。

綜上，益氣類方劑以益氣類中藥為依托，益氣健脾，燥濕化痰，恢復中焦氣機而升清陽升濁陰降，藥理作用上可降低炎癥反應，改善氧化應激狀態，保護受損的神經細胞，改善AD患者認知功能，改善患者神智。

4 小結

隨著年齡的增長，組織和器官功能逐漸退化，衰老是無法避免的。AD其潛在的致病機制尚不清楚，但可能涉及動脈粥樣硬化、血管功能障礙、高血壓、Ⅱ型糖尿病、心臟病史，甚至還有可能包括腎臟缺乏促紅細胞生成素。鑒于化學藥物治療難、復發率高和在長期治療過程中出現副作用，同時，這些藥物很難跨越血腦屏障進入大腦神經元。中醫理論認為，這類疾病復雜的發病機制涉及五臟陰陽和氣血，中草藥中分離出的許多活性成分，可以減輕AD和神經退行性綜合征，且副作用比常規藥物少。已有研究[34]表明，益氣類中藥對中樞神經系統神經遞質如5-羥色胺、多巴胺以及去甲腎上腺素的分泌具有治療作用，可通過多成分、多通道、多靶點的治療來調節中樞神經系統神經遞質的分泌。今后，應對益氣類中藥有效成分和作用的確切靶點、作用部位、作用機理進行研究。建議將中藥作為常規AD藥物的輔助治療，中藥的毒性相對較小的特性使之輕易地穿過血腦屏障，與化學藥物發揮多種協同作用。因此，單一的草本植物或提取出的化合物及其中成藥治療AD的前景較好。

中藥含有多種有效成分，具有多種作用靶點的藥理特點，符合AD多因素、多靶點、多種病理機制的疾病特點。然而，中藥進入人體代謝后，可能發生與其它中藥共同作用后成分轉化或者中藥單體自身代謝損耗，如白術有效的主要化學成分在體外與體內可能有所差異，尚缺乏體內中藥單體示蹤研究或體內代謝成分的研究；中藥炮制過程易改變化學成分和含量，如白扁豆的酚類成分和含量炮制前后顯著不同，雖然維持神經保護的作用，但其抗氧化活性下降；許多對AD治療有效的中草藥有效成分與作用機制仍不確定，如刺五加、太子參等缺乏對單體化合物及其作用機制的研究，應注意提取其活性部位，闡明藥理作用的基礎；中成藥中每味中藥的最佳劑量、生物利用度、化學形式之間的差異以及與其他飲食成分可能發生相互作用的數據仍然不足。中藥同時也受采摘季節、地域、運輸、成本以及提取技術的影響，還有許多困難需要攻克。此外，中藥防治AD的臨床研究多缺乏一致、統一的診斷標準、療效評價以及高質量的前瞻性隨機對照試驗，目前中藥的臨床觀察文獻質量不高，無法為臨床和科研提供有力的依據。筆者認為中醫藥研究防治AD的方向應致力于建立一個科學、有效、統一的AD療效評價系統，利用現代科學方法及技術靶向追蹤并評價中藥復方的治療作用。

綜上，益氣方劑以益氣中藥為依托，益氣中藥可發揮益氣活血和益氣化痰之功，痰濁去清陽升，瘀血去新血生，恢復中焦脾胃氣機，改善患者認知功能，在藥理方面可改善患者氧化應激狀態，降低炎癥反應，減少神經細胞凋亡，改善和修復受損神經細胞，進而改善AD患者認真功能及學習記憶能力，改善癥狀。