拉貝洛爾對比其他降壓藥物治療重度妊娠高血壓療效的Meta分析

畢云偉，王玉環

(新疆維吾爾自治區人民醫院,新疆 烏魯木齊 830001)

0 引言

高血壓是妊娠期最常見的疾病，這種疾病使十分之一的妊娠復雜化。重度妊娠期高血壓的定義是收縮壓至少為160mm Hg或舒張壓至少為110mm Hg[1]，臨床癥狀中被認為是母親和胎兒的產科急癥；母體終末器官損傷，相關的母體發病率和死亡率，以及胎兒并發癥多[2]。嚴重高血壓易致終末器官損害包括腎損害、心力衰竭、肝損害、肺水腫和腦損傷[3]。其他并發癥包括胎盤早剝、早產和剖宮產風險增加。對于治療重度妊娠期高血壓的藥物的相對有效性和安全性需重度考慮，目前沒有足夠的數據推薦特定的藥物[4]。降壓治療的根本目標是通過降低血壓，有效預防或延遲心腦腎并發癥發生，有效控制高血壓疾病進程和死亡風險。因此，在條件應允的情況下，應根據高血壓患者的血壓水平、靶器官損害、并存的臨床疾病和總體心血管病風險水平，采取積極的強化降壓治療策略，以獲得最大的心血管益處[5]。隨著對妊娠高血壓的發病機制的認識，逐漸形成以拉貝洛爾、硝苯地平、肼屈嗪、硫酸鎂等藥物為基礎的綜合治療[6,7]，逐漸降低心血管病死亡風險，不影響胎兒血流變化，且具有良好的安全性。故本研究結合現有的隨機對照實驗，對比拉貝洛爾與其他降壓藥物治療重度妊娠高血壓的療效進行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 對象

滿2 0周的明確臨床診斷的妊娠高血壓患者，重度妊娠高血壓的診斷依據：收縮壓≥160mm Hg和/或舒張壓≥110mm Hg。

1.1.2 干預措施

納入比較拉貝洛爾及其他降壓藥物在重度妊娠高血壓患者中的降壓療效的隨機對照試驗。其中拉貝洛爾、硝苯地平、肼屈嗪、尼卡地平劑量為臨床常規劑量。

1.1.3 觀察終點

妊娠滿20周后降壓治療前后的收縮壓和舒張壓水平的變化。

1.2 排除標準

重復文獻、綜述、案例報告、系統評價、動物試驗、無法獲取全文或無法提取結局變量數據。

1.3 文獻檢索

按照Cochr ane協作網工作手冊指南及PRISMA聲明制定檢索[8,9]。然后根據預設的納入和排除標準進行篩選。計算機檢索知網、維普、萬方、CBM、Pu bm ed、Em base、Cochrane Library、Web of science數據庫，檢索時間截至2021年12月01日，使用主題詞和自由詞：“重度妊娠高血壓疾病”“重度妊娠高血壓征”“重度妊娠高血壓病”“重度妊高癥”“Labetalol”“sever hyp ertension，Pregnancy-Ind uced”，每種藥物的定義名稱、每種觀察終點的定義名稱等關鍵詞，同時根據數據庫要求不同調整具體格式。文獻的語言限制為中文和英文。

1.4 數據提取

由兩名評價者獨立提取文獻中的相關數據，包括納入研究基本信息、納入對象基本特征、結局指標及孕周等。收集提取的資料包括：（1）納入研究基本信息：第一作者、發表時間、研究類型、研究人數；（2）研究對象基線特征：研究對象年齡、孕周、基礎用藥；（3）結局指標：治療前血壓、治療后血壓等情況。

1.5 質量評價

采用Cochrane風險偏倚工具進行文獻質量評價并用Revman 5.3繪圖表示。

1.6 統計學分析

采用Revman 5.3及Stata15.0對相關數據進行Meta分析。運用I2評價文獻異質性，若I2＞50%及P≤0.1，提示各文獻間存在異質性，此時通過敏感性分析或亞組分析尋找文獻異質性來源，若差異無統計學意義，采用隨機效應模型合并效應量；若I2≤50%及P>0.1，則采用固定效應模型合并統計量。采用Egger法對Meta分析進行發表偏倚檢驗。本研究雙側P<0.05差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索了知網、維普、萬方、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science數據庫，共獲得1263篇文獻（CBM 147篇，知網150篇，維普168篇，Pu bm ed 201篇，Web of science 278篇，Cochrane Libr ar y 318篇，clinicaltr ials 1篇），經NoteExp ress排除重復文獻后得到的文獻1026篇，進行初篩得到853篇，通過摘要瀏覽后納入37篇文獻進行全文閱讀，根據納入及排除標準納入研究7篇（共納入701例重度妊娠高血壓患者），均為隨機對照臨床實驗。檢索流程具體見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

本研究共納入7項臨床隨機對照研究，其發表時間自2011年至2019年，共納入353名接受拉貝洛爾，348名接受其他降壓藥物治療的重度妊娠高血壓患者。具體見表1。

表1 入選研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評價

采用Cochrane風險偏倚工具進行文獻質量評價，并以Revman 5.3繪圖表示，結果顯示納入研究中Delgado為中低等風險，其余6項為中風險（見圖2）。

圖2 文獻質量評價

2.4 結局指標Meta分析

2.4.1 基線期一致性檢驗

在進行Meta分析之前，必須要保證兩組的基線期一致，才能進行后續的Meta分析。基線期一致性檢驗。結果如下（圖3，圖4）：

圖3 收縮壓一致性檢驗

圖4 舒張壓一致性檢驗

收縮壓基線期一致性檢驗：結果從以上森林圖可以清晰看到，兩組的收縮壓水平的基線期差值（效應量）無異質性（I2=40<50%，且P=0.12），故選擇固定效應合并基線期的效應量，最終得出合并后的效應量為0.90(Z=0.8，P=0.42>0.05)，即基線期，兩組的收縮壓水平差異無統計學意義，可以進行后續的Meta分析。

從以上森林圖可以清晰看到，兩組的舒張壓水平的基線期差值（效應量）無異質性（I2=52>50%，P=0.05），故選擇隨機效應合并基線期的效應量，最終得出合并后的效應量為-0.14(Z=0.15，P=0.88>0.05)，即基線期，兩組的舒張壓水平差異無統計學意義，可以進行后續的Meta分析。

2.4.2 收縮壓、舒張壓異質性檢驗

收縮壓、舒張壓異質性檢驗結果如下（圖5，圖6）：本次研究的7篇文獻，經過異質性檢驗（收縮壓）I2=69%>50%，且P<0.1，（舒張壓）I2=86%>50%，且P<0.1提示本次研究選擇的文獻之間存在異質性，可選擇隨機效應進行Meta分析。

圖5 收縮壓異質性檢驗

圖6 舒張壓異質性檢驗

結果如下：

收縮壓異質性檢驗M e t a合并后效應量為-1.92（-4.93～1.09），且效應量不顯著（Z=1.25，P=0.21>0.05）兩組的收縮壓水平差異無統計學意義。舒張壓異質性檢驗Meta合并后效應量為-1.96（-4.91～0.98），且效應量不顯著（Z=1.31，P=0.19>0.05）兩組的舒張壓水平差異無統計學意義。

2.4.3 收縮壓、舒張壓敏感性分析

收縮壓、舒張壓敏感性分析結果如下（圖7，圖8）：本次對7篇文獻進行敏感性分析，發現沒有任何一篇文獻會對研究結果造成很大的影響。

圖7 收縮壓敏感性分析

圖8 舒張壓敏感性分析

2.4.4 收縮壓、舒張壓偏倚檢驗

為了檢驗本次7片文獻的發表偏倚情況，繪制以下漏斗圖結果如下（圖9，圖10）：

圖9 收縮壓偏倚漏斗

圖10 舒張壓偏倚漏斗圖

（收縮壓）更進一步對上圖進行偏倚檢驗（Egger檢驗），得出P=0.695>0.05，因此可以判斷本次研究的文獻不存在發表偏倚。（舒張壓）進行偏倚檢驗（Egger檢驗），得出P=0.474>0.05，因此可以判斷本次研究納入的文獻不存在發表偏倚。

3 討論

妊娠高血壓疾病(HDP)是妊娠高血壓、子癇前期和子癇，是國際上孕產婦和圍產期不良結局的主要原因。預防、及時診斷、及時管理可降低相關發病率[17]。在全球范圍內，HDP是母親及其新生兒發病、死亡率、住院治療和資源利用的主要原因[18]。在發達國家，HDP通常在常規產前護理訪問中被診斷出來，因為許多婦女在診斷時無癥狀。對于慢性高血壓和妊娠期高血壓，當血壓≥為160/110mmHg且目標血壓低于這個閾值時，美國婦產科醫師學院(ACOG)推薦使用降壓藥物。妊娠或產后患有收縮壓≥160/110mm Hg的嚴重高血壓的婦女需要緊急抗高血壓治療，因為它被認為是產科緊急情況[19]。妊娠期嚴重的血壓升高，這意味著血壓水平提高了產婦發病率和死亡率的風險。這種程度的高血壓需要緊急的評估和處理。越來越多的證據表明，孕婦的腦灌注壓發生改變，使她們更容易發生腦出血、腦血管病[20]。人們普遍認為，嚴重的高血壓應及時降低，以預防此類并發癥的發生。對于急性高血壓急迫性，推薦靜脈注射肼屈嗪、拉貝他洛爾和口服硝苯地平，并推薦口服拉貝他洛爾和鈣通道阻滯劑進行長期控制[21]。一般來說，在妊娠期選擇特定的抗高血壓藥物是具有挑戰性的，需要平衡療效和母體和胎兒的不良影響。到目前為止，沒有任何藥物被證明對預防妊娠高血壓或其他妊娠并發癥更有效[22]。用于降壓的藥物有多種藥物，包括直接作用血管擴張劑（肼屈嗪、雙氫肼屈嗪）、鈣通道阻滯劑（硝苯地平）、αβ受體阻滯劑（拉貝洛爾）以及動脈和靜脈血管擴張劑（硝化甘油）。不應該使用硝普鈉或重氮氧化鈉等有效的血管擴張劑，因為它們與血壓急劇下降的風險有關[23]。2017年ACC/AHA指南對妊娠期高血壓的治療提出了建議，懷孕或計劃懷孕的高血壓婦女應在懷孕期間改用拉貝洛爾、硝苯地平和/或甲基多巴。且懷孕的高血壓婦女不應使用ACEI、ARB或直接腎素抑制劑治療[24]。

在本研究的meta分析中可以發現，拉貝洛爾與其他抗高血壓藥物，在治療重度妊娠高血壓方面，降壓效果并不其他藥物顯著。2018年的一項網絡薈萃分析[25]表明，硝苯地平、肼屈嗪和拉貝他洛爾治療妊娠期嚴重高血壓的療效相似。我們的結果表明，所有三種口服藥物都是治療妊娠嚴重高血壓的可行初始選擇。

抗高血壓治療的目的是快速并安全地降低母親和嬰兒的血壓，且避免血壓突然下降，從而導致頭暈或胎兒窘迫。在懷孕期間，婦女的血壓在最初幾周下降，然后從懷孕中期再次緩慢上升，在足月達到懷孕前的水平。血壓非常高的孕婦易于發生子癇前期并伴有腎衰竭和早產，或發生中風的風險。妊娠期間的血壓可受到許多其他因素的影響，包括日常活動時間、體育活動、姿勢和焦慮。單純血壓的適度升高可能對妊娠的結果幾乎沒有影響，但高血壓與其他并發癥有關。一旦收縮壓達到160mmHg或舒張壓達到110mmHg，治療的目的是迅速將血壓平穩降低到對母親和嬰兒都安全的水平。廣泛的抗高血壓藥物已被比較用于妊娠期嚴重高血壓的治療。最常用的推薦藥物包括拉貝洛爾、硝苯地平和肼屈嗪[26]，這些藥物經驗最豐富。而尼莫地平、酮色林和高劑量重氮氧化物有嚴重的缺點，因此不應用于懷孕期間血壓非常高的婦女，因為有更好的選擇。在一項比較尼莫地平與硫酸鎂的大型試驗中，54%的硫酸鎂的女性患有持續性高血壓。因此，盡管硫酸鎂對于子癇前期婦女的癲癇發作預防明顯有價值[27]，但硫酸鎂不應用于控制非常高的高血壓。

然而，在懷孕期間，除了控制血壓外，還有其他問題，比如避免血壓急劇下降可能給未出生嬰兒造成問題，降低血壓可能會損害通過胎盤到嬰兒的血液供應。如果藥物本身穿過胎盤不會對嬰兒造成傷害，關于替代藥物對這些結果效應的比較的數據相對較少。需要精心設計的大型試驗，以對普通臨床實踐中的降壓藥的母體、胎兒和新生兒的胚胎發育缺陷進行可靠的比較。理想情況下，臨床醫生應該將他們在常規臨床實踐中熟悉的藥物與一種有前途的替代方案進行比較，或者如果證明更好，很可能會出現。世界上的許多醫院繼續使用肼屈嗪、拉貝他洛爾或硝苯地平作為極高血壓婦女的首選。因此，優先考慮的是將這些藥物相互比較，或其他更有前途的替代品[28]。

未來的試驗應該測量對婦女及其嬰兒很重要的結果，而不單純記錄血壓，其結果應包括低血壓、中風、子癇、腎功能衰竭和凝血功能障礙等，為了可靠地估計這些實質性結果，將需要高質量的大型研究。還應進行長期隨訪，以評估婦女出院時心血管問題風險以及兒童生長發育可能產生的不良影響。一旦有了關于已經廣泛使用的藥物的相對優點和危害的更好信息，就有可能在精心設計良好的隨機試驗中將新藥與最好的傳統藥物進行比較。

本研究作為Meta分析，有一些不足：①其本身屬于描述性二次分析，存在自身局限性；②本文文獻檢索來源為知網、維普、萬方、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science數據庫等數據庫，但仍存在檢索文獻不全面；③關于拉貝洛爾在妊娠重度高血壓方面納入大規模、多中心臨床研究數據少，存在一定局限性；④本研究并沒有研究降壓藥物的不良反應，在今后需要多角度、多方位、全面評估降壓藥物。

4 結論

拉貝洛爾與其他降壓藥物在妊娠重度高血壓降壓方面相比，降壓方面并沒有特殊優勢，但在妊娠高血壓方面也可以作為首選，具有良好的安全性。