功能食品在免疫性血小板減少癥防治中的作用及功效

張 珺，朱瑞芳，呂亞茹，陳雨露，牛璐玢，王 倩，寇麗紅，韓世范

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是一種自身免疫性出血疾病[1]，以血小板破壞和血小板生成受損導致的血小板計數減少為特征。ITP可分為原發性ITP和自發性ITP，原發性ITP是一種獲得性免疫疾病，而繼發性ITP與其他潛在疾病有關。據國外調查數據顯示，成人原發性ITP的發病率為每年3.3/10萬，患病率為每年9.5/10萬。且法國的一項流行病學研究數據顯示，繼發性ITP的發病率可達18%。同時，相關的人口研究表明，ITP病人死亡率可達普通人群的15倍，且死亡風險與疾病的嚴重程度有關[2]。ITP病人可能表現為無癥狀，也可能表現為輕度皮膚黏膜出血或嚴重的內出血[3]，給病人的生活帶來極大的痛苦和壓力，也給社會造成沉重的醫療和經濟負擔。

隨著現代科學技術的不斷更新和現代基礎醫學研究的持續發展，目前國內外對于ITP的預防和治療已有多種策略和方法，但其發病機制目前尚不完全清楚。2019年美國血液學會免疫性血小板減少癥指南中總結了成人和兒童ITP西醫一線和二線治療的現有證據，并提出了相關治療建議。該指南指出ITP治療方法包括皮質類固醇、靜脈注射用免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白、利妥昔單抗、脾切除術和血小板生成素受體激動劑。指南還指出，避免藥物副作用的治療策略在ITP病人的管理中應更加受到重視[4]。然而，目前ITP的西醫治療仍主要依賴于藥物治療，且藥物治療存在著治療時間長、依從性差及副作用多等諸多無法避免的問題。根據我國中醫理論，ITP是由于臟腑功能失調、氣血運行紊亂所致出血證候和(或)虛損證候。中醫治療上大多采用辨證論治的方法，相對于西醫治療出現的副作用有一定的彌補優勢，但醫者在診斷和治療時難以做到辨證準確，論治精當，從而可能導致治療方向出現偏差或錯誤[5]。因此，在中西醫防治ITP的基礎上進一步深入研究ITP的發病機制和防治進展、開發新型治療措施將是ITP研究領域的重大課題。

我們日常的食物具有三級功能(營養功能、感官功能和補充功能)[6]，這些同時屬于食品的基本屬性。功能食品隸屬于食物的范疇，因此具備食品的各種屬性，除基本屬性外，還具有修飾屬性和功能屬性[7]。但無疑功能食品的研制和開發需更加突出其功能屬性，日常攝入后除可以滿足能量補充等作用外，還應具備對疾病的基本預防和治療作用，可以有效解決藥物治療中存在的不良問題。隨著功能食品的快速發展和深入研究，其在糖尿病、高血壓等慢性病[8-9]以及胃腸道疾病[10]等多種疾病的防治中嶄露頭角。且近年來研究發現，功能食品在ITP的防治中也發揮出重要作用。基于功能食品的天然優勢，其應用于ITP防治中可使ITP治療難、預后差、家庭負擔重等各方面問題得到相應解決。本文旨在對功能食品的概念和發展進行綜述，并對兩種典型功能食品——益生菌類添加食品和以黨參為代表的藥食同源食品在ITP防治中的作用和研究進展進行總結，以期為未來功能食品產業的發展及大范圍應用于ITP的防治提供依據和參考。

1 功能食品的發展

1.1 功能食品概念的提出 功能食品概念的提出以及相關研究的開展工作最早在日本，但直到現在功能食品的概念尚未在全世界范圍內形成統一。不同國家、組織和學術團體對于功能食品的定義雖是不相同的，但是究其根源，功能食品都有一個共同點，即功能食品中含有對機體組織有益的活性成分，不僅對人體的心理和生理健康有益，且能減少人體的患病風險。

1.2 國外功能食品的興起與發展 1984年日本的教育、科學和文化部發起了一項國家級食品項目，該項目在當時涉及二十多所大學的科學家，花費將近900萬美元，為功能食品相關概念的提出起到了積極的推動作用。1986年日本厚生省成立了由食品和營養專家組成的功能性食品論壇，該論壇的主旨是通過功能食品改善國民健康[11-12]。1987年日本政府制定以“食品功能的系統分析與開發”為主題的國家研究計劃，首次正式提出了“功能性食品”概念。此后，日本將醫藥類以外的食品分為特殊用途食品、保健機能食品及一般食品3類。其中，特殊用途食品和保健機能食品可以標示產品的特殊用途或者保健功能，但除此之外的健康食品屬于一般食品，不能標示產品的效果和功能[13]。1991年以《營養改善法》為依據，日本將特殊保健用途食品正式納入特殊用途食品中進行管理，并明確了特殊用途食品的概念以及許可申請的具體要求，從此確立了特殊保健用途食品的重要法律地位。目前，日本用“特殊健康食品”來描述功能食品，且此類產品上必須印有FOSHU許可標志。按照規定，特殊健康食品中含有特定的功能因子，具有調節生理的功能和改善人體健康的特殊效用。

隨著日本功能食品的發展，1994年美國國家科學院醫學研究所將其定義為“功能性食品是含有潛在健康產品的食品，包括任何可能提供傳統營養物質以外的健康益處的轉基因食品或食品成分”。同年10月美國《膳食補充及健康教育法》的頒布實際上意味著新的營養產品類別(補充劑)可以在沒有美國食品藥品監督管理局(food and drug administration,FDA)的批準下有其特定的聲明[12]。一直以來，美國藥品生產質量管理規范(good manufacturing practices,GMP)法規以及其他相關法規對各種膳食補充劑產品的安全審查、標簽、登記、生產管理等進行了嚴格的規定，為功能食品的研發和監管奠定了良好的法律基礎。1982年歐洲健康食品制造商聯合會(EHPM)曾提出功能食品的類似概念并對其作出規定，即健康食品必須以確保和促進健康為最終宗旨，要盡量可能的以天然物質為原料，必須在遵守健康食品的原則和保證食品質量的前提下生產。健康食品的范圍包括補充飲食中缺乏的營養素以及用于增強身體健康或以美容為目的的食品[13]。歐洲目前雖在法律上還沒有功能食品的明確定義，但是食品生產企業及廣大民眾已經開始使用功能食品的概念。多年來隨著功能食品在全球的流行和發展，澳大利亞、新西蘭、韓國[14]等多個國家陸續提出了功能食品的相關概念。

1.3 國內功能食品的興起與發展 1997年國家標準化管理委員會發布的《保健(功能)食品通用標準》(GB16740—1997)是我國第一個關于規定保健(功能)食品的標準，該標準將保健食品與功能食品歸為同一類食品，并將保健食品與功能食品定義為食品的一個種類，具有一般食品的共性，能調節人體的機能，適于特定人群食用，但不以治療疾病為目的。2014年國家衛生健康委員會發布的《食品安全國家標準 保健食品》(GB16740—2014)對標準名稱進行了修改，去掉了“功能”二字，僅保留了保健食品這一概念。由此可以看出，保健(功能)食品標準的第一版雖認為保健食品與功能食品等同，但是隨后人們逐漸意識到保健食品與功能食品的不同[13]。2011年國家發展改革委發布的《食品工業“十二五”發展規劃》(發改產業〔2011〕3229號)中正式將功能食品列為國家發展計劃[15]。2017年國家發展改革委、工業和信息化部《關于促進食品工業健康發展的指導意見》(發改產業〔2017〕19號)(以下簡稱指導意見)中明確提出，要深入發掘地方特色食品和中華傳統食品，開展食品健康功效評價，加快發展嬰幼兒配方食品、老年食品和滿足特定人群需求的功能食品，支持發展養生保健食品，研究開發功能性蛋白、功能性膳食纖維、功能性糖原、功能性油脂、益生菌類、生物活性肽等保健和健康食品，并開展應用示范[16]。2021年南京市召開了第十三屆國際功能食品大會，此次大會由國際功能食品學會主辦，以探討功能食品領域前沿科技和加強學術交流為宗旨，是國際上有影響力的學術盛會[17]。而從目前功能食品的消費市場來看，我國的功能食品消費市場十分可觀。據《2020—2026年中國功能性食品行業市場需求前景及銷售渠道分析報告》數據顯示，我國功能食品市場規模在2019年已達到3 585.8億元，且在2020年功能食品行業產值已突破2 700億元，并保持3年內平均增速超過15%的發展趨勢[18]。

目前世界各國對功能食品雖沒有統一的定義，我國也暫未有相關法規和標準明確規定功能食品的定義及范圍，但從各國對功能食品的研究及開發來看，功能食品是一個大的范圍。不論是含有功能因子的食品，還是所應用的食品原料具有特定的功能等均可屬于功能食品的范疇。因此通過閱讀國內外功能食品的相關文獻，本研究認為功能食品可概括為是添加營養素、生物活性成分、益生菌或以藥食同源物質為原料生產的食用產品。食用功能食品可獲得健康益處，并對特定的人群具有增強機體防御、改善生理節律、預防疾病發生及促進機體健康等作用[18]。功能食品區別于一般食品的最根本的標志是其獨特的食用價值，即通過飲食干預的方式發揮維護和增進健康的作用。以下將分別列舉兩類功能食品在ITP防治作用中的研究發展現狀：添加類功能食品及藥食同源類功能食品。

2 功能食品防治ITP的研究現狀

2.1 以益生菌類添加食品為代表的功能食品防治ITP的研究現狀 根據功能食品所涵蓋的范圍對以益生菌類添加食品為代表的功能食品在ITP防治過程中所發揮的作用進行總結，很多研究發現益生菌類功能食品對ITP的確具有顯著的治療功效。

Wan等[19]認為，食品成分中含有作為飲食調節劑的益生菌、可攝入的食品成分益生元以及多酚或合生劑(益生菌和益生元的組合)的食品屬于功能食品。黃曉春等[20]曾通過臨床隨機對照試驗研究益生菌治療難治性原發ITP的效果。在該項研究中，研究者選取了24例難治性ITP病人，并按照隨機分組的方式分為益生菌組和對照組，每組12例。對照組病人采取口服環孢素及達那唑治療，益生菌組病人則在對照組基礎上口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片。研究者通過觀察治療前后病人血小板計數、血清T淋巴細胞亞群、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-12(IL-12)和干擾素-γ(IFN-γ)的變化來判斷益生菌應用于難治性ITP的效果。結果表明，益生菌組病人血小板計數及血清CD3+、CD4+和CD25多種細胞亞群水平均高于對照組，血清炎性因子水平則低于對照組。因此研究者得出結論，益生菌可以抑制異常的細胞免疫，提高難治性ITP的治療效果。Guo等[21]的研究表明，ITP病人的血小板減少與輔助性T細胞17(Th17細胞)和調節性T細胞(Treg細胞)之間的失衡有關，而非黃酮類多酚化合物白藜蘆醇可逆轉此種失衡，從而對ITP起到治療效果。研究者收集了ITP病人、健康人群及不同濃度白藜蘆醇治療人群的血液標本，對血細胞進行測定，結果表明白藜蘆醇類多酚化合物確實可以起到逆轉ITP發展過程中Th17/Treg細胞失衡的效果，從而減輕ITP病人的血小板破壞癥狀。

益生菌和益生元在疾病防治方面發揮著很大的作用，不同種類的益生菌或益生元在不同疾病中所起的作用有所不同。益生菌或益生元不僅可在疾病的防治中單獨發揮作用，也可用于輔助藥物治療。目前的研究顯示，國外已將益生菌及益生元應用于特定維生素缺乏、腸易激惹綜合征、代謝綜合征及相關疾病等多種疾病的預防和治療中[22]，但國內外在研究ITP發生、發展過程中不同種類益生菌/益生元所能發揮的作用研究還較少，未來仍需進行深入研究。

2.2 以黨參為代表的藥食同源類功能食品防治ITP的研究現狀 黨參的發源地為古潞州[23]，今山西省長治市平順縣[24]，名為潞黨參。一直以來，黨參是山西省道地藥材之一，被收錄于《中國藥典》。2018年我國開始將黨參列入既是食品又是中藥材的物質(即食藥物質)中進行管理。2020年國家衛生健康委員會和國家市場監督管理總局聯合印發了《關于對黨參等9種物質開展按照傳統既是食品又是中藥材的物質管理試點工作的通知》，這些舉措說明了黨參的重要作用。且黨參作為食藥物質，各部位中含有豐富的蛋白質、糖類、炔苷[25]等多種功能成分，這些成分屬于2017年指導意見中所提出的未來著重開發的功能成分，可用于多種功能食品的加工及生產。

此外相關研究表明，黨參對于多種疾病均具有防治功效。如基于網絡藥理學的分子層面進行黨參分析時，發現黨參具有多種靶點和多種途徑可用于食管癌等多種疾病的治療中[26]。不僅如此，黨參對于包括ITP在內的多種血液病也發揮著重要的防治作用。如Fleischer等[27]進行了一系列中藥輔助治療血液病的研究，結果顯示中藥在慢性淋巴細胞白血病、急慢性髓細胞白血病[28-29]等多種血液病的治療中并不罕見，正確使用中藥可有效提高血液病病人的生存率。Fleischer等[30]的一篇相關綜述表明，黨參、生地黃、白術等9種最常用的中藥在造血干細胞移植前后具有抵抗藥物的不良反應、抑制異常免疫、促進移植、延長病人生存期等多方面的重要作用，其中黨參便是起著關鍵作用的一種有效中藥。而且近年來的諸多研究結果顯示，含黨參的中藥復方或合劑也展現出對ITP良好的治療效果。

張小亮等[31]研究含有黨參的加味四君子湯對于ITP紫癜小鼠的作用。研究中通過給予ITP小鼠低、中、高不同劑量的加味四君子湯水煎劑，觀察小鼠外周血小板、血小板生成素等多項指標的變化。結果表明，不同劑量的加味四君子湯對于ITP均有干預作用，血小板計數、血小板生成素等多項指標均有提高，且以高劑量組小鼠各項指標的改變最為明顯。王堅等[32]觀察配有黨參的歸脾湯聯合地塞米松對于ITP病人的療效。該臨床試驗中采用隨機分組的方式將所有病人分為對照組和中藥組，對照組僅給予病人地塞米松治療，中藥組在對照組的基礎上加用了歸脾湯。比較試驗結束后兩組治愈、好轉病人的例數及總有效率的差別，結果表明中藥組療效優于對照組。此外諸多研究表明，含有黨參的其他中藥方劑在動物實驗或臨床試驗中對ITP小鼠或病人表現出良好的防治作用，如補氣消癜方、清熱消癜方、益氣養陰止血方、健脾攝血方和健脾益氣攝血顆粒等[33]。

根據2020年版《中國藥典》第一部，黨參具有健脾益肺、養血生津的功能，可用于主治脾肺氣虛、氣血不足等癥。且黨參作為中醫藥治療ITP的常用二聯藥物之一，其常與黃芪相復配，有著健脾益氣攝血、清熱涼血止血或者活血化瘀的作用[34-35]。這與ITP病人以補益肝腎、益氣養陰、清熱涼血、健脾滲濕、活血止血的中醫治療理論是相符的[36]。而且，相關研究表明多種單味中藥及其提取物可用于防治ITP，如腫節風、雷公藤、熊膽、青黛、地錦草等，均具有活血消斑或者涼血止血的功效[37]。然而，黨參等中藥在血液病病人防治和康復中發揮著強大潛力的數據雖正在逐漸增加，但目前所能接觸的有關黨參的數據仍大多為中文。因此，基于以上證據進一步研究黨參對于ITP機體的止血化瘀效果，并從分子生物學等多角度出發探究黨參對于ITP的作用機制，將有效促進黨參作為功能食品在國內外的全面發展。

3 功能食品在疾病防治中的問題及對策

目前，國內外對于功能食品用于疾病防治的研究已取得了一定的進展，但在功能食品的管理及應用方面仍存在一些問題。①功能食品在不同國家和不同地區的概念尚未完全統一，且不同組織和團隊研究功能食品的側重內容也有所不同；②我國尚無國家政策和標準明確規定功能食品的概念、涵蓋種類及應用范圍；③我國尚未形成標準化、規范化的功能食品疾病防治體系，也未組建專業的人才隊伍。因此，考慮到功能食品在疾病防治中的重要作用以及功能食品在我國所表現出的巨大發展前景[38-39]，我們亟須采取應對策略來解決以上問題。首先，加強國內功能食品學術交流與合作，將有利于全球功能食品的管理及應用逐漸趨于標準化和統一化。其次，我國亟須制定功能食品相關法律法規和國家政策，從而使我國功能食品的研究和應用得到保障，且符合社會發展需求。不僅如此，我國應該致力于形成全面規范化的功能食品疾病防治體系和人才隊伍，從而使各類功能食品發揮出重要作用，使其更加可靠地成為疾病防治的新手段。

4 小結

本文對國內外功能食品的興起和發展進行了總結，并對活性成分添加類和藥食同源類為代表的功能食品防治ITP的研究現狀進行了綜述，以益生菌/益生元和黨參對于ITP的防治最為典型。此外，本文對目前功能食品發展和應用中存在的問題進行了總結，并提出解決措施。通過研究大量文獻，我們發現益生菌添加類食品在ITP的防治中發揮著重要作用，同時也存在一定的局限性。如僅補充特定益生菌或過量補充益生菌均易導致腸道菌群多樣性失衡[40]，從而引起相關疾病的發生，而以黨參為代表的藥食同源功能食品在ITP防治中并無顯著限制。因此，在未來本課題組將進一步探究黨參對于ITP的效果，并采用網絡藥理學、分子生物學、生物化學、組學及生信分析學等多門學科深入研究其作用機制，以期為黨參等功能食品應用于ITP治療提供更多的證據。