彌漫性原發中樞神經系統淋巴瘤的臨床及多模態影像表現

林錢森，廖偉華，陳杰云，孟莉

原發中樞神經系統淋巴瘤(primary central ner-vous system lymphoma,PCNSL)是一種少見的僅發生于中樞神經系統的非霍奇金淋巴瘤，通常表現為單發或多發結節/腫塊樣病變。極其罕見的情況下，PCNSL表現為彌漫浸潤性病變，不形成明顯腫塊，既往稱為腦淋巴瘤病(lymphomatosis cerebri,LC)[1]。由于此型的臨床及影像學表現與典型PCNSL差異較大，容易與免疫相關性病變、炎性脫髓鞘病變和彌漫性膠質瘤等相混淆[2-4]，因而早期診斷困難、誤診率高。筆者通過回顧性分析經病理證實的11例彌漫性PCNSL的臨床資料和多模態影像學資料結合文獻復習，總結其多模態影像學特征并分析誤診原因，旨在提高對本病的認識及早期診斷水平。

材料與方法

1.研究對象

搜集2016年6月-2022年5月在中南大學湘雅醫院經立體定向穿刺活檢或手術切除病理證實的11例彌漫性PCNSL患者的臨床及多模態影像資料。臨床資料主要包括年齡、性別、臨床表現、腦脊液常規及生化檢查、隨診情況及病理結果；多模態影像學資料包括CT平掃、MR平掃及增強掃描、DWI、DTI、SWI、1H-MRS及18F-FDG PET-CT。彌漫性PCNSL的診斷標準：①病理診斷為淋巴瘤并排除血管內和系統性淋巴瘤；②影像學表現為彌漫腦白質病變(病變范圍至少累及3個腦葉或3個解剖分區)，增強掃描示腦組織內無明顯腫塊樣強化[5]。排除標準：①首次就診時的MRI平掃和增強資料不完整；②影像學表現為邊界清楚的結節或腫塊樣病灶。

2.檢查方法

使用Philips Brilliance 16排和Toshiba Aquilion One 320排螺旋CT機進行頭顱CT常規平掃。MRI掃描使用GE Signa HDxt 1.5T、Premier 3.0T及Siemens Aera 1.5T和Prisma 3.0T磁共振儀和頭部線圈。10例行頭顱CT檢查，11例行常規序列MRI平掃和增強掃描，9例行DWI，5例行1H-MRS和SWI，2例行DTI，4例行PET-CT掃描。MRI平掃包括橫軸面SE T1WI、FSE T2WI和FLAIR序列；增強掃描采用Gd-DPTA經肘靜脈注射，劑量0.1 mmol/kg，掃描序列包括橫軸面、矢狀面及冠狀面T1WI。DWI序列b值取0、1000 s/mm2；1H-MRS采用短TE(35 ms)或中等TE(135 ms)單體素點分辨波譜序列，分析的代謝物包括膽堿復合物(choline,Cho)、N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、肌酸(creatine,Cr)、乳酸(lactate,Lac)和脂質(lipid,Lip)。DTI采用單次激發EPI序列，15個擴散方向，b值為0、1000 s/mm2。PET-CT檢查使用GE Discovery STE成像儀，檢查前禁食6 h以上，空腹血糖控制在7.1 mmol/L以下，按照4.07 MBq/kg的劑量靜脈注射18F-FDG，平靜休息1 h后行CT和PET顯像。

3.圖像分析

由兩位高年資神經放射醫師共同分析圖像并協商達成一致意見。主要觀察指標：病灶的位置及分布特征、密度和信號、強化方式；1H-MRS上各波峰的改變及是否出現Lip和Lac峰；SWI上病灶特征采用病變內磁敏感信號(intralesional susceptibility signal,ILSS)分析[6]，即將病變內點狀、線樣或彌漫性低信號表現分為4級，無ILSS為0級，1～5個為1級，6～10個為2級，≥11個或彌漫性為3級；DTI圖像上有無纖維束中斷、破壞，并測量FA值；PET-CT圖像上病變的放射性濃聚情況及最大標準化攝取值(maximum standard uptake value,SUVmax)。

圖1 患者，女，53歲，因反應遲鈍和精神行為異常5月余入院，腦內病變的病理診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤。a)CT平掃示雙側額葉可見稍低密度灶；b、c)分別為T2WI和T2-FLAIR圖像，顯示非對稱性彌漫腦白質病變累及深部腦白質、側腦室旁、胼胝體和基底節區，T2WI呈稍高信號、T2-FLAIR呈高信號；d)DWI示病灶呈稍高信號；e)ADC圖示病灶以稍高信號為主，夾雜小斑片狀稍低信號；f)增強后T1WI示病變表現為小斑片狀強化；g)18F-FDG PET-CT示中腦左側有結節狀放射性濃聚，SUVmax值為17.2；h)第42天后復查(未進行激素治療和放化療)，增強掃描示病變呈結節樣明顯強化，強化范圍較前增大；i)1H-MRS示Cho峰明顯增高，NAA峰減低，可見倒置的Lac峰；j)病理圖片鏡下示體積較大的異形淋巴樣細胞彌漫性浸潤(×400，HE)；k)免疫組化檢查鏡下示腫瘤細胞膜呈黃色染色，提示CD20表達陽性(×400，Envision染色)。

結 果

1.主要臨床資料

在11例彌漫性PCNSL患者中，男7例、女4例，年齡34～67歲，平均(53.5±8.7)歲。臨床表現多樣，主要包括肢體乏力(5/11)、精神行為異常(2/11)、行走不穩(2/11)、復視(2/11)、記憶力減退(1/11)、意識障礙(1/11)和性格改變(1/11)，病程2周～6個月。8例行腦脊液檢查，常規檢查提示氯含量均正常、蛋白輕度升高4例、細胞數輕度增多3例；其中，6例行寡克隆區帶檢測，均為陰性；3例行自身免疫抗體和中樞脫髓鞘四項檢測，結果均為陰性；1例行副腫瘤抗體檢測，結果為陰性。11例患者均無免疫缺陷性疾病。

2.多模態影像學表現

病變分布特征：11例均表現為非對稱性彌漫性腦白質病變(圖1a～g、2a～b)、以深部腦白質或皮質脊髓束分布為主，沿皮質脊髓束分布6例(圖3a～b)。其中，累及深部腦白質7例、側腦室旁白質區6例、皮層下白質及U形纖維6例，累及胼胝體7例，累及基底節區10例、腦干9例、丘腦6例、海馬2例和小腦半球2例。幕上病變的分布按腦葉來劃分，包括額葉7例(均為雙側)、顳葉5例(雙側4例、單側1例)、頂葉4例(雙側3例、單側1例)、枕葉3例(均為雙側)和島葉2例(單側)。本組中2例行脊髓MRI檢查，其中1例可見病變累及脊髓，呈不連續、多節段分布(圖2c)。

圖2患者，男，34歲，肢體乏力5個月，腦內病灶病理證實為彌漫大B細胞淋巴瘤。a)T2-FLAIR圖像示非對稱分布的彌漫性腦白質病變呈高信號，累及皮層下、皮層下U型纖維和側腦室旁；b)增強后病變呈斑點狀、斑片狀明顯強化；c)增強示頸胸髓見多發斑片狀明顯強化；d)SWI圖像，ILSS為0級；e)激素治療第25天復查MRI，T2-FLAIR圖像示病變范圍增大；f)復查MRI，增強掃描示強化范圍明顯減少。

10例行頭顱CT檢查，CT平掃圖像上病灶以稍低密度為主5例(圖1a)，CT值25～27 HU；呈稍高、稍低密度灶5例，CT值約25～40 HU。

11例均行頭顱MR平掃，大部分病變在T1WI呈稍低信號、在T2WI上呈稍高信號(圖1b)、FLAIR圖像上呈高信號(圖1c、2a)，部分病變在T1WI和T2WI上呈等信號。以FLAIR圖像上顯示病變最佳，可發現CT平掃遺漏的等密度病灶。9例行DWI檢查，7例表現為病灶內大部分區域在DWI上呈稍高信號(圖1d)、ADC圖上呈高信號，小部分病區域可呈稍低信號(圖1e)；2例表現為病灶擴散受限，在DWI上呈顯著高信號，在ADC圖上呈低信號(圖3a)。MR增強掃描：8例表現為散在斑點狀或斑片狀強化(圖1f、2b)，3例表現為沿皮質脊髓束走向有斑片狀強化(圖3b)。1例病變累及脊髓，呈散在多發斑片狀強化(圖2c)。本組中2例病變沿皮質脊髓束分布的患者行DTI檢查，提示病變區域神經纖維束減少、部分中斷破壞(圖3c)，病變的FA值明顯減低，2例分別為0.199(對側非病變區4.095)和0.265(對側0.585)。本組中5例行SWI檢查，病變區域均未見明顯低信號灶，ILSS分級為0級(圖2d)。5例行1H-MRS檢查，顯示病變區域Cho峰增高、NAA峰下降、Cho/Cr比值升高(圖1i)，其中2例可見高聳的Lip峰(圖3d)，3例出現Lac峰(圖1i)。

本組4例行18F-FDG-PET/CT檢查，3例與首診MRI檢查間隔分別為3、4和10天，表現為腦實質內散在斑片、結節狀放射性濃聚(圖1g)，其SUVmax值分別為17.2、17.4和11.2，診斷意見均傾向為炎性病變可能；1例與首診MRI檢查間隔40天，表現為腦實質內多發結節、斑片放射性濃聚，SUVmax值為27.4。

3.隨診復查情況

本組中有5例在手術前復查MRI。其中，4例未接受激素或放化療治療，分別于第27、40、42和54天復查MR平掃和增強掃描，顯示病變范圍和強化范圍均較前進展，2例表現為多發結節、腫塊樣病變并有均勻明顯強化(圖1h)，1例復查1H-MRS可見高聳的Lip峰；1例行激素治療后第25天行MRI平掃和增強掃描，顯示病變范圍較前進展(圖2e)、但強化范圍較前明顯縮小(圖2f)。

4.影像診斷

11例彌漫性PCNSL患者首次影像檢查中診斷為免疫相關性病變5例，脫髓鞘病變2例，淋巴瘤3例，腫瘤性病變1例。

5.病理結果

本組中2例行手術切除，9例行立體定向活檢。術后病理檢查結果：送檢組織內可見異形淋巴樣細胞彌漫浸潤(圖1j)；10例行免疫組化檢查，提示CD20均為陽性表達(圖1k)，細胞增殖相關標記物Ki-67陽性率為60%～90%(中位數75%)。最終病理診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤10例，淋巴瘤(未具體分型)1例。

圖3 男，50歲，左側肢體乏力半月余，腦內病灶病理證實為彌漫大B細胞淋巴瘤。a)ADC圖示右側內囊后肢病灶呈明顯低信號，周圍可見片狀水腫帶呈高信號；b)增強掃描示病變沿右側皮質脊髓束分布，呈斑片狀強化；c)DTI示病變沿右側皮質脊髓束分布(箭)，鄰近的神經纖維束中斷、稀疏；d)1H-MRS示病變區的Cho峰增高，NAA減低，可見高聳的Lip峰。

討 論

彌漫性PCNSL是PCNSL的一種罕見類型，表現為彌漫浸潤性病變而不形成明顯腫塊，既往也稱為腦淋巴瘤病。1978年Tadmor等[7]報道一例CT表現為彌漫性低密度而無明顯腫塊的PCNSL，1999年Bakshi等[1]報道2例MRI表現為彌漫浸潤性病變的PCNSL，并首次提出將其命名為腦淋巴瘤病。此后，國內外學者陸續有不少相關研究報道，但主要以個案或小樣本病例為主[8-10]，國內學者劉效輝等[11]于2016年首次以腦淋巴瘤病報道了1例，至今中英文文獻中報道的病例數不足百例。2021年陳智杰等[4]對58例腦淋巴瘤病的臨床及MRI表現進行較詳細的樣本量最大的研究。然而，術語“腦淋巴瘤病”尚未被廣泛認可。有學者認為表現為彌漫浸潤性病變的PCNSL命名為“彌漫性PCNSL”更合理和精準[5]，而且最新的2021年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準中并無腦淋巴瘤病的分類[12]。彌漫性PCNSL的臨床表現和影像學特征均不典型，臨床實際工作中對本病的認識不足，易導致誤診。

1.臨床特征

彌漫性PCNSL患者的發病年齡為19～85歲，主要見于中老年人，以往有文獻報道患者的平均年齡約57歲，男女比例相當[5]。本組患者的平均年齡為53.5歲，與文獻報道接近，但本組患者中以男性多見，與Ruan等[13]學者報道的結果相似。彌漫性PCNSL常見臨床表現為進行性的步態不穩、認知功能障礙和精神行為異常，而其它腦腫瘤患者常見的頭痛、惡心嘔吐、癲癇發作等臨床表現相對少見，可能與彌漫性PCNSL以深部腦白質分布為主、呈彌漫浸潤性生長故而無明顯占位效應有關。本組中5例患者出現肢體乏力，可能與病變沿皮質脊髓束分布并累及內囊有關。本組11例患者均無免疫缺陷病史，與以往認為的非典型PCNSL與免疫功能缺陷/低下有關的觀點不同[14]，目前文獻報告彌漫性PCNSL患者僅極少數存在免疫功能缺陷[15]，說明彌漫性PCNSL的發生可能與個體的免疫功能無明顯相關性。

2.多模態影像表現

彌漫性PCNSL的分布特征為非對稱性彌漫腦白質病變，主要位于深部腦白質、基底節區或沿皮質脊髓束分布，也可累及皮層及皮層下白質、側腦室周圍、胼胝體、腦干、丘腦和小腦，甚至向下蔓延至脊髓[5,13,16]。隨著病程進展、病變范圍逐漸增多、增大，病變分布具有整個中樞神經系統彌漫浸潤的趨勢[5]。本組中有6例患者呈沿皮質脊髓束分布，與文獻報道的研究表明彌漫性PCNSL具有沿皮質脊髓束向上或向下擴散的趨勢相一致[5,13]。

彌漫性PCNSL的CT平掃表現為等或稍低密度為主，部分呈稍高密度，與典型PCNSL常見的稍高密度影不同，可能與彌漫性PCNSL腫瘤細胞浸潤程度及未形成局限性腫塊有關。病變在平掃MR序列上，主要表現為T1WI稍低信號、T2WI稍高信號和FLAIR高信號，以T2-FLAIR顯示病變為最佳，能發現CT平掃漏診的等密度病灶且對病變范圍的顯示更精確。病灶主體在DWI上呈稍高信號、ADC圖上呈等～稍高信號，其內可見散在小斑片狀區在DWI上呈稍高信號、在ADC圖上呈稍低信號。此外，本組中2例病灶表現為擴散明顯受限，與以往文獻報道相似[13,17]。筆者認為擴散受限程度與腫瘤細胞浸潤程度及分布有關，擴散受限區域的腫瘤細胞浸潤較明顯、腫瘤細胞排列較致密。

彌漫性PCNSL在首診時的MR增強掃描圖像上，主要表現為無強化或散在斑點、斑片狀的非腫塊樣強化，隨訪過程中可見強化范圍逐漸增大甚至出現結節狀/腫塊樣強化。本組病例首次MR增強掃描表現：8例僅呈現散在斑點狀或小斑片樣強化；3例沿皮質脊髓束走行，呈斑片狀強化；1例累及脊髓，表現為脊髓內散在多發斑片狀強化。在短期隨診過程中(均未經激素及放化療等治療)發現病變范圍進展及強化范圍增多，原未見明顯強化區域可觀察到新增異常強化灶，強化方式從斑點狀、斑片狀強化發展為結節、團塊狀均勻明顯強化，與Izquierdo等[18]的研究結果基本一致。此表現可能與彌漫性PCNSL淋巴樣細胞浸潤程度有關，早期血腦屏障破壞較輕、強化范圍較小，隨著病變進展血腦屏障進一步破壞、強化范圍增大、強化程度更加明顯。本組2例在隨診過程中(未經激素治療或放化療等治療)呈現結節、團塊狀強化，與阮志兵等[19]報告4例彌漫性PCNSL進展為結節腫塊性病變相似，這可能提示著彌漫性PCNSL隨著病變進展很有可能發展為類似典型PCNSL的結節腫塊性病變。此外，本組1例在激素治療后第25天復查時可見病變強化范圍明顯減小，極易誤導臨床，這可能與皮質類固醇激素誘導淋巴瘤樣細胞凋亡和溶解而導致短期內病灶縮小、甚至消失的現象[5,19]。

本組中5例患者的MRS檢查提示病變強化區域的Cho峰升高，NAA峰下降，Cho/NAA和Cho/Cr不同程度增高，符合腫瘤性病變的MRS改變，有利于與非腫瘤性病變相鑒別[20]，其中2例出現高聳的Lip峰，提示病變可能富含脂質、有助于彌漫性PCNSL與膠質瘤進行鑒別。3例在TE 135 ms時出現倒置的Lac峰，這可能與彌漫性PCNSL腫瘤細胞沿血管周圍浸潤、導致微循環障礙、腫瘤無氧代謝有關。陳兵等[21]研究表明腫塊實質成分出現高聳的Lip-Lac峰有利于非典型PCNSL的診斷，可資與脫髓鞘假瘤相區分。本組中5例行SWI檢查，均提示病變區域無明顯低信號、ILSS分級為0級，有利于與血管炎和脫髓鞘性病變等相鑒別[17]。本組2例病變沿皮質脊髓束分布的患者行DTI檢查，提示病變區域的神經纖維束中斷破壞，FA值明顯減低，有利于與非腫瘤病變相鑒別。Abdelsalam等[22]研究表明PCNSL的FA值略高于高級別膠質瘤，FA的最佳診斷閾值為0.185時可較準確地鑒別PCNSL與高級別膠質瘤。目前對彌漫性PCNSL的DTI表現鮮有文獻報道，有待于更大樣本的研究總結。

本組4例行18F-FDG PET-CT檢查，3例表現為腦組織內散在放射性濃聚，SUVmax值分別為17.2、17.4和11.2，因未形成明顯結節或團塊樣病變，被誤診為炎性病變。胡雨等[23]研究表明當SUVmax大于15.0時提示PCNSL的可能。此外，1例患者在MRI檢查后40天行PET-CT檢查，表現為結節腫塊樣明顯放射性濃聚。筆者認為這可能提示隨著病程進展，病變區域腫瘤細胞浸潤程度加重、排列更加致密，從而導致局部代謝明顯增高。也有學者認為PET-CT圖像上彌漫性PCNSL可表現為無明顯放射性濃聚[24]，與本文結果存在差異，這可能與彌漫性PCNSL病變進展程度及腫瘤細胞浸潤程度有關。目前關于彌漫性PCNSL的PET-CT影像特點的研究仍較少，有待于進一步更大樣本的研究總結。

3.誤診分析

彌漫性PCNSL的臨床特征、常規MRI平掃和增強表現與免疫介導性腦炎、炎性脫髓鞘病變和彌漫型膠質瘤相似，極容易被誤診。本組11例中誤診為免疫介導性腦炎5例、炎性脫髓鞘病變2例和彌漫型膠質瘤1例。彌漫性PCNSL相對少見，相關文獻報道較少，對本病認識不足是臨床工作中發生誤診的主要原因。其次，本病經激素治療后可短期好轉，容易誤導臨床，且若在此期間活檢取材很可能出現假陰性。本組1例激素治療兩周后進行穿刺活檢，但病理檢查難以確定診斷，停用激素一個月后再次活檢才明確確診為彌漫性PCNSL。此例患者的表現，與Velasco等[25]報道的類固醇激素治療可降低PCNSL患者活檢診斷陽性率相一致。此外，臨床上在免疫介導腦炎、炎性脫髓鞘病變患者中常可發現腦脊液及血清學標志物的異常，如寡克隆帶區和自身抗體陽性等，雖然相應標志物特異性高、但敏感性低。盡管如此，腦脊液及血清學標志物在臨床工作中應常規檢查，如果呈現陽性，有助于鑒別診斷。

綜上所述，彌漫性PCNSL是PCNSL的罕見類型，其臨床特征和常規MRI表現缺乏特異性，診斷較困難，充分利用多模態影像學檢查有利于本病的診斷。筆者認為在臨床工作中若遇到以下幾點應該考慮到彌漫性PCNSL的可能：①主要臨床表現為肢體乏力、行為異常、步態不穩和認知障礙等；②病變分布特點為非對稱性彌漫性腦白質病變，以深部腦白質、基底節區為主，可累及胼胝體，或沿皮質脊髓束分布；③MR平掃呈稍長T1、稍長T2信號，增強后早期無明顯強化或呈斑點狀、斑片狀強化，隨病程進展病變范圍增大，強化方式可從斑點、斑片狀強化演變為結節或腫塊樣強化；④MRS表現為NAA峰下降、Cho峰增高、可出現Lip-Lac峰，DTI示病變區域纖維束中斷破壞、FA值明顯減低，PET-CT表現為散在放射性濃聚。尤其臨床腦脊液及血清學標記物檢查如寡克隆帶、自身抗體和脫髓鞘四項等為陰性結果時，更應高度懷疑彌漫性PCNSL的可能，應及時行MR或CT引導下立體定向活檢術，應盡量避免在激素治療后立即進行穿刺活檢。