基于雙氣相配準定量CT評估COPD患者小氣道病變

牛媛，雷禹，沈敏，李建龍，黃曉旗，郭佑民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有多種病理生理學變化的高度異質性疾病，以小氣道病變及肺氣腫為主要特征[1]。許多證據表明小氣道病變為氣流受限的主要原因，并先于肺氣腫病變的發生，其病理學改變可以在無明顯癥狀的情況下持續進展，故其是早期治療的重要靶點[2]。既往研究表明呼吸雙氣相平均肺密度比(mean lung density ratio of expiratory to inspiratory phase，MLDex/in)可較敏感地評估COPD空氣潴留，較好地反映小氣道病變情況，并可以預測肺功能的下降[3-4]，但其代表肺的整體密度，并不能精確反映肺損傷程度。對小氣道病變的研究是目前的熱點及難點，仍處于初級階段，迫切需要尋找準確穩定的生物學標記物[5-6]。

雙氣相配準PRM法診斷COPD小氣道病變的可靠性仍需進一步驗證，目前對于PRM參數與其它相對成熟的CT定量參數間關聯性的研究較少。本研究通過分析雙氣相配準定量CT指標PRMfSAD%與臨床肺功能檢測指標和常規CT定量參數MLDex/in的關系，探討其評估COPD患者小氣道病變的準確性，旨在為COPD患者的個性化治療提供客觀依據。

村料與方法

1.一般資料

將2018年6月-2019年6月在本院確診的121例COPD患者納入本研究。其中，男98例，女23例，年齡35～84歲，平均(64±9)歲。排除標準：胸廓發育異常、肺腫瘤、大量胸腔積液及大面積感染等影響數據測量者。

本研究通過了本院倫理委員會的批準[2018032]，所有受試者知情同意并簽署了知情同意書。

表1 不同肺功能分級COPD患者的臨床資料和CT定量參數的比較

2.CT掃描方法

使用聯影UCT-760 128層螺旋CT機。掃描前對患者進行呼吸訓練(深吸氣末和深呼氣末屏氣)，掃描時患者呈仰臥位、雙手上舉。于深吸氣末和深呼氣末分別進行全肺CT掃描，范圍包括肺尖至肺底，掃描參數：自動管電流調節技術(劑量等級2)，實際取值30～40 mAs(符合胸部低劑量掃描推薦標準[12])，120 kV，準直器寬度128×0.625 mm，0.5 s/r，螺距1.0875，層厚5.0 mm，視野350 mm×350 mm～450 mm×450 mm，矩陣512×512。掃描完成后對雙氣相CT圖像采用骨算法進行薄層(重建層厚和間隔均為1.0 mm)KARL迭代重建[13]。

3.圖像分析和測量

將雙氣相掃描原始DIOCM數據導入“digital lung”分析平臺，測量雙氣相CT定量指標MLDex/in；進行雙氣相圖像配準，計算每個體素雙氣相兩次CT值的變化，將全肺分為3種區域[8-9]：將吸氣相CT值>-950 HU、呼氣相CT值≤-856 HU的體素定義為功能性小氣道病變區域(黃色)，用PRMfSAD表示；將吸氣相CT值≤-950 HU、呼氣相CT值≤-856 HU的體素定義為肺氣腫區(紅色)，用PRMEmph表示；吸氣相CT值>-950 HU、呼氣相CT值>-856 HU的體素定義為正常區(綠色)，用PRMNormal表示(圖1a～p)。分別計算出3種區域占全肺體積的百分比，表示為PRMfSAD%、PRMEmph%和PRMNormal%。

4.臨床肺功能檢測

患者在CT檢查后3天內在癥狀穩定的條件下進行肺功能檢測(Pulmonary function test，PFT)。分別測量用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(percent predicted of forced expiratory flow in one second,FEV1%)和FEV1占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)。根據2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)診斷標準[14]，將COPD患者分為4組：GOLD 1級19例、2級49例、3級34例、4級19例。將GOLD 3級和4級定義為重度COPD。

5.統計學方法

使用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。采用單因素方差分析比較4組間CT定量參數及臨床肺功能指標的差異。采用Pearson相關分析評估雙氣相配準的CT定量參數(PRMfSAD%、PRMEmph%)與臨床肺功能參數(FVC、FEV1%、FEV1/FVC)、雙氣相CT定量參數MLDex/in的相關性。采用多元逐步回歸分析確定基于雙氣相配準的定量CT參數PRMfSAD%、PRMEmph%與MLDex/in的關系。采用ROC曲線分析PRMfSAD%預測重度COPD的效能。以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.臨床資料和CT定量參數的比較

不同肺功能分級COPD患者組之間一般臨床資料的比較結果見表1。四組之間年齡和體質指數的差異無統計學意義(P>0.05)；而吸煙指數、FVC、FEV1%、FEV1/FVC、MLDex/in、PRMfSAD%、PRMEmph%和PRMNormal%的差異均有統計學意義(P<0.05)。

對比分析從GOLD 1～4級COPD患者的雙氣相配準CT定量偽彩圖，可見肺組織正常區域逐漸減少，小氣道病變及肺氣腫區域逐漸增加(圖1)。

2.CT定量參數與PFT指標和MLDex/in的相關性

CT定量參數與3項PFT指標和MLDex/in的Pearson相關性分析結果見表2。

MLDex/in和PRMfSAD%與3項PFT指標均呈負相關(P<0.05)。PRMEmph%與FEV1%和FEV1/FVC呈負相關(P均<0.001)。PRMNormal%與FEV1%和FEV1/FVC呈正相關(P均<0.001)。

GOLD 1～2級組和3～4級組的PRMfSAD%與FEV1%均呈負相關(圖2a)，相關系數值分別為-0.354和-0.305(P均<0.05)。

圖1 不同肺功能分級患者雙氣相CT圖像對比。圖a～d、e～h、i～l和m～p分別為GOLD 1～4級患者的吸氣相CT(圖a、e、i、m)、呼氣相CT(圖b、f、j、n)、雙氣相配準(圖c、g、k、o)及三維VR(圖d、h、l、p)圖像，4組圖像對比，可見隨著COPD嚴重程度的增加，吸氣相和呼氣相圖像上肺氣腫逐漸加重、雙氣相肺密度差異逐漸減小，雙氣相配準偽彩圖上小氣道病變區域(黃色)和肺氣腫區域(紅色)范圍逐漸增加，正常區域(綠色)的范圍則逐漸減少。

GOLD 1～2級組和3～4級組PRMfSAD%與MLDex/in均呈正相關(圖2b)，相關系數值分別為0.811、0.607(P均<0.001)；PRMfSAD%和PRMEmph%與MLDex/in均呈正相關(P均<0.05)

多元逐步回歸分析結果，PRMfSAD%和PRMEmph%(作為自變量)與MLDex/in(為因變量)之間均存在線性回歸關系，標準相關系數值分別為0.757(P<0.001)和0.170(P=0.003)。

3.PRMfSAD%對重度COPD的診斷效能

圖2 相關性分析散點圖。a)GOLD 1～2級組和GOLD 3～4級組的PRMfSAD%與FEV1%均呈負相關；b)GOLD 1～2級組和GOLD 3～4級組的PRMfSAD%與MLDex/in均呈正相關。 圖3PRMfSAD%診斷重度COPD的ROC曲線，AUC=0.677。

表2 CT定量參數與PFT指標、MLDex/in的相關系數值

PRMfSAD%區分重度COPD的曲線下面積為0.677(圖3)，對應的約登指數為0.362，臨界值為27.91%，敏感度為90.6%，特異度為45.6%。

討 論

目前COPD成為全球排名第3的死亡原因，患者的家庭及社會負擔較重[1]。PFT是診斷COPD的金標準，但是PFT難以發現早期病變，當PFT發現異常時，肺組織損傷至少已經達到30%[15]。對于輕度COPD(GOLD 1級)患者，實際上肺內已經存在廣泛的小氣道病變[16]。定量CT可以對疾病進行早期檢測并能較準確地反映病變的發生部位及損傷程度，目前提倡采用多種診斷指標對PFT的診斷進行補充，從而為COPD的診斷提供更加全面的依據[17]。

小氣道為COPD患者氣流受限的主要部位，小氣道病變發生于COPD的早期階段，并與肺功能下降相關[18]。CT評估COPD患者的小氣道病變具有一定優勢，多采用呼氣相CT空氣潴留的量化指標，如EXP-856%(呼氣末CT值低于-856 HU的低衰減區占全肺體積的百分比)、呼氣相平均肺密度(mean lung density ratio of expiratory phase,MLDexp)等，來間接評估小氣道病變。高燕莉等[19]以肺功能指標為因變量，進行多元線性回歸研究中，空氣潴留(airtrapping,AT)的標準化回歸系數(β)的絕對值>肺氣腫指數(emphy index,EI)，說明AT對肺功能指標的貢獻大于EI。Mets等[20]的研究結果顯示，MLDex/in評估空氣潴留優于EXP-856%、RVC-860% to -950%(CT值為-860～-950 HU的肺組織呼氣相與吸氣相的體積變化百分比)，并推薦將其作為CT篩查肺部空氣潴留改變的指標。MLDex/in可以較好地反映COPD患者空氣潴留程度，從而可間接反映小氣道病變，且其值的下降與FEV1%下降密切相關[3]。本研究結果顯示，MLDex/in值隨著COPD患者肺功能級別的增加而逐漸增加，且在不同肺功能分級組之間的差異具有統計學意義，也證實了MLDex/in在COPD不同亞組間存在差異，并與臨床PFT指標之間相關性較高。

雙氣相定量PRM能夠可視化及量化顯示小氣道病變和肺氣腫的情況，且與臨床肺功能指標之間具有相關性[21]。有研究證實PRM參數PRMfSAD%和PRMEmph%與解剖學檢查發現的小氣道病變和肺氣腫的程度相關[22]。PRM參數可以對COPD的影像表型進行分型，有助于探索疾病的病理生理機制，尤其對于輕中度COPD患者(GOLD 1～2級)，PRMfSAD%可以識別有進展風險的個體并對肺功能下降具有良好的預測作用[23-25]。

Boes等[26]對COPD不同亞組的PRM研究結果表明從正常肺組織到小氣道病變的進展較迅速并且此過程為可逆性病變，經臨床治療可以恢復，而從小氣道病變到肺氣腫進展較緩慢，肺氣腫為不可逆性肺損傷。本研究中隨著COPD級別的增加，PRMfSAD%和PRMEmph%值逐漸增加，且在4個級別分組之間的差異具有統計學意義(P<0.05)；而且，PRMfSAD%和PRMEmph%均與各項PFT指標之間存在相關性，提示這2個指標可以在一定程度上反映COPD患者氣流受限程度。

MLDex/in是反映小氣道病變的一種強有力的指標，但包含部分肺氣腫[18]，在研究過程中，我們發現PRMfSAD%和PRMEmph%與MLDex/in呈正相關(r=0.772、0.237)，故進一步以兩者作為自變量，以MLDex/in為因變量，進行多元逐步回歸分析，從而全面分析定量參數間的相關性，研究存在一定創新性。分析結果顯示：PRMfSAD%和PRMEmph%與MLDex/in的標準相關系數分別為0.757和0.170。 GOLD 1～2級組的PRMfSAD%與MLDex/in相關性良好(r=0.811)，且與FEV1%呈負相關關系(r=-0.354)，提示PRMfSAD%對COPD患者早期小氣道病變的診斷可以提供一定依據，符合既往Galbn等[8]的研究中，即小氣道病變作為GOLD 1、2級COPD患者氣流受限的主要原因，且PRMfSAD%參數可以反映小氣道病變的嚴重程度。PRMfSAD%、PRMEmph%與肺功能檢測指標之間的相關系數略低于MLDex/in，而既往Pompe等[27]的研究結果中PRMfSAD%、PRMEmph%與肺功能指標的相關性較MLDex/in更高，作者推測可能是由于MLDex/in反映的是總體空氣潴留情況，而PRM參數將小氣道病變和肺氣腫引起的空氣潴留進行了具體區分。

本研究中ROC分析結果顯示，PRMfSAD%診斷重度COPD的ROC曲線下面積為0.677，臨界值為27.91%，敏感度為90%，特異度為46%。上述結果表明PRMfSAD%對輕、重度COPD的鑒別有一定意義，但是診斷效能一般，特異度偏小預示其診斷的真陰性率偏低。作者推測可能由于本研究中納入的GOLD 1級的COPD患者相對較少，造成早期小氣道病變的樣本量相對不足，也可能由于本研究中主要研究的是小氣道病變，缺少考慮COPD患者存在的其它肺部損傷，如支氣管管壁和肺血管的病變等，因而后續作者會繼續完善資料進一步深入研究。另外，本研究樣本中以男性患者為主，后期應該增加女性患者的例數，對于不同性別進行分組研究。

綜上所述，雙氣相配準CT定量指標PRMfSAD%能較敏感地評估COPD患者小氣道病變情況，并可以在一定程度上反映肺功能，與MLDex/in具有良好的相關性，可以為COPD患者臨床個性化診療提供一定的客觀依據。