周忠明教授治療封閉抗體缺乏所致的復發性流產的經驗

夏承紅，周忠明

（湖北中醫藥大學,湖北 武漢 430061）

0 引言

復發性流產（RSA）是指與同一性伴侶連續發生3次及以上的自然流產。對于復發性流產的定義，不同國家或地區，在是否為同一性伴侶、自然流產的次數、流產發生孕周、連續性、是否包括生化妊娠等方面有爭議。2017年ESHRE指南中，將復發性流產定義為連續發生2次及以上，妊娠不滿24周的胎兒丟失，特別強調了流產的連續性[1]。相關專家根據我國現實因素，建議將連續發生2次及以上的自然流產，妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復發性流產，包括生化妊娠，強調流產發生的連續性，重視流產的再發風險[2]。

周忠明教授對于復發性流產的患者，特別重視封閉抗體對患者的影響，利用中西醫結合診療方案使妊娠成功率明顯提高。現將導師周忠明教授治療封閉抗體缺乏所致復發性流產經驗總結如下。

1 病因病機

1.1 西醫與復發性流產

西醫認為導致復發性流產的原因主要包括遺傳、解剖、內分泌、免疫、血栓前狀態等因素。

正常妊娠時，胚胎作為一種同種半異體植入母體內，有一半的基因源自父親，胚胎能在母體內免受母體免疫攻擊而存活，既需要母體自身免疫系統不被過度激活，又需要母-胎界面免疫耐受的形成[3]。故可將免疫因素所致的RSA分為自身免疫型和同種免疫型。自身免疫型導致RSA的機制主要為誘導血栓形成和炎癥反應，直接或間接造成胎兒、胎盤損傷，致妊娠失敗。同種免疫型主要是母-胎界面免疫耐受失衡有關，包括封閉抗體缺乏、人類白細胞抗原異常、T細胞、NK細胞異常等。周忠明教授認為封閉抗體缺乏，導致母體免疫系統識別并攻擊胚胎父系抗原，胚胎無以逃避母體免疫系統的攻擊，導致患者反復的妊娠丟失。研究表明，復發性流產的患者隨著流產次數的增加，與封閉抗體缺乏的相關性也增加[4]。

封閉抗體是胚胎所帶的父源性人類白細胞抗原、滋養層及淋巴反應細胞交叉反應抗原等刺激母體免疫系統產生的抗體，是胚胎保護性抗體。封閉抗體一方面通過封閉母體淋巴細胞對胚胎滋養細胞的毒性作用，阻止其對胚胎的殺傷；另一方面通過產生一種獨特性抗體與對胚胎有害的免疫活性細胞相互作用，切斷母體對胎兒過激的免疫應答，從而降低母體對胚胎的排斥，形成母-胎界面的免疫耐受，提高妊娠的成功率。

1.2 中醫與復發性流產

中醫對于復發性流產的認識，可將其歸于“數墮胎”“滑胎”等，表現為“屢孕屢墮，應期而下”的臨床特點。探其病因病機，一為母體沖任不固，二為稟賦不足，胎元不健。其發病與腎、肝、脾三臟及沖任不調密切相關，本病以“虛”為本，“瘀”“郁”為標。腎為先天之本，主生殖，腎氣旺，則胎元固；沖為血海，任主胞宮，陰脈之海，沖任調，則胎元固；“女子以肝為先天”，肝主疏泄，主藏血，維持氣血運行以養胎；脾胃為后天之本，氣血生化之源，氣血調和，則下注胞宮以養胎。潘迪[5]等通過對中醫古籍的整理提出腎虛、氣血虧虛和沖任失養為導致滑胎的主要病因病機，脾胃虛弱、氣血瘀滯等也可導致滑胎。由此可見，本病的病因病機可歸納為腎虛、氣血虛弱、沖任失養、肝郁、血瘀等導致胎元不固。

周忠明教授認為在臨床實踐中，腎虛血瘀兼脾虛證是常見類型之一。《女科集略》明確指出：“女子腎臟系于胎，是母之真氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元”。胎兒在母體內，依靠母體腎以系之，氣以載之，腎虛，則胎元不固。瘀血既是致病因素，也是反復流產病理產物。王清任在《醫林改錯》中曰: “不知子宮內，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無血養，故小產。”胎兒在母體內需要血以養之，氣血下注胞宮以濡養胎兒，需要血脈流暢，而血以通為用，若淤血內阻，血行瘀滯，則胎元失養，妊娠失敗。古人認為非精血無以立形體之基，非水谷無以成形體之壯，可以得出成形在先天之腎氣，養形在于后天之脾胃，先天不足，后天失養，則胎隕難留。從現代醫學角度出發，封閉抗體作為一種保護性抗體，幫助胚胎逃避母體免疫系統的攻擊。中醫疾病發生是正邪斗爭的結果，正虛邪實則發病。祖國醫學“正氣學說”與現代醫學的免疫學說有著密切關聯。中醫有“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”的理論；中醫學認為正氣有抵御外邪、自我調節，維持陰陽平衡、自我康復的作用；其與現代免疫學的免疫預防、免疫穩定、免疫監督的觀點不謀而合。在現代中醫免疫學的研究中[6-7]，發現中醫正氣理論與現代免疫學有密切聯系，中醫藥對調節免疫功能有著獨特優勢。周忠明教授認為，封閉抗體缺乏的RSA患者，脾腎虛為病因，血瘀為病理過程，妊娠丟失為病理結果。數墮胎導致腎氣受損，充任損傷，再次妊娠時，氣血下注胞宮養胎時，氣血運行受阻，氣滯則血瘀，形成瘀血，瘀血不去，新血難生，影響胎兒發育，最終導致妊娠再次失敗，形成惡行循環。

2 治療原則

基于RSA的病因病機，周忠明教授臨床上主要用中西醫結合的診療方案。用中藥聯合免疫療法，同時將中醫“治未病”理論貫穿其中，堅持孕前調理，孕后保胎的原則。告知RSA患者“預培其損”的重要性與孕前孕后堅持用藥的必要性，同時告知患者注意情志調節。

對于孕前調理，側重于調經與調節免疫。針對RSA患者，周忠明教授建議完善相關檢查，排除遺傳、內分泌、輸卵管堵塞、宮腔粘連、內膜受損、宮腔異物或其他免疫系統疾病等相關因素，為下次妊娠創造良好的內環境。對于封閉抗體陰性的患者，周忠明教授臨床上根據免疫應答原理提前1月進行干預，予患者阿司匹林腸溶片25mg qd po與醋酸潑尼松片2.5mg qd po，直至NT檢查正常后停藥。潑尼松為糖皮質激素，為常用免疫抑制劑。研究表明，潑尼松能降低母體免疫應答，起到免疫抑制作用，降低母體對胎兒的免疫排斥；同時潑尼松能刺激滋養細胞分泌HCG，作用于黃體顆粒細胞，抑制黃體溶解，改善母體黃體功能，進而降低RSA發生率[8]。此外，潑尼松還具有抗炎，減少炎性滲出，抑制組胺等毒性物質的釋放，降低對胚胎的直接毒性作用及防止毒性物質的釋放激活母體免疫應答，提高妊娠成功率。妊娠期女性本身血液處于高凝狀態，阿司匹林是常用抑制血小板凝集藥物，有較強抗血栓形成功能，預防早期RSA患者的血栓形成，同時改善胎盤微循環狀態，保證胎兒的營養和氧氣供應，提高妊娠成功率。研究表明，小劑量的潑尼松聯合阿司匹林可降低母體免疫反應，調節母體血液高凝狀態，改善胎盤血流灌注，改善母體內分泌功能，改變妊娠結局。

對于孕后保胎，對于封閉抗體缺乏的患者，除繼續口服阿司匹林和潑尼松外，周忠明教授根據患者HCG、孕酮、雌二醇數值的變化，予以激素補充治療，同時予以中藥健脾補腎活血法治療。方中以黃芪為君，性甘微溫，歸肺脾經，黃芪有“補氣之長”之稱，善補脾胃之氣，補氣以生血。脾胃為后天之本，腎為先天之本，后天養先天，以脾補腎，氣血調和，下注濡養胞宮。以黨參為臣，性平味甘，歸肺脾經，功以補中益氣，健脾養血，君臣相合，加強補益之功，為載氣安胎之要藥。佐以菟絲子補肝腎、益精血、安胎；以續斷補肝腎、調氣血、止崩漏以安胎；二藥味甘，性微溫，專攻肝腎，配伍大量滋陰藥物，達到“陰中求陽，則陰得陽升而泉源不竭”，使補而不滯，滋而不膩。以當歸養血活血，調經止痛；丹參活血化瘀，有“一味丹參散，功同四物湯”之稱，二藥合用，活血化瘀，祛瘀生新；配伍少量川芎行氣開郁、活血止痛，川芎為血中氣藥，上行頭目，中開郁結，下行血海，為婦科調經常用藥；佐以白術、芍藥健脾益氣，加強健脾益氣之功，達到“補得一分氣，安得一分胎”之功；當歸伍白芍，共奏養血安胎、緩急止痛之功。以甘草調和諸藥為使。結合現代藥理學研究，方中諸藥對抑制子宮收縮、改善子宮胎盤微循環、調節母體免疫、促進生殖激素分泌等方面有重要作用。在用藥過程中，周忠明教授遵循據證分析，靈活加減，改善患者癥狀。

除了藥物治療，周忠明教授重視患者情志調護，對于反復多次妊娠失敗的患者，夫妻雙方往往承受巨大身體與心理壓力。尤其對于女性往往容易出現焦慮與抑郁表現。多項研究表明[9-10]，RSA患者的焦慮、抑郁表現較正常育齡期婦女高，且RSA與社會心理因素有一定的相關性。因此，作為醫生，需要站在患者角度，保持同理心與同情心，給與患者精神上的鼓勵與心理上的慰藉并同時囑家屬給與患者支持。

3 案列舉隅

患者余某，女，32歲，已婚，G3P0A3

初次就診時間：2020年9月15日

主訴：反復胚胎停育3次

初診：末次月經：2021年9月13日，患者平素月經正常，周期30-40天，經期3-4天，量少，色暗，痛經（+）。結婚四年，備孕兩年，既往流產3次，2020年3月生化妊娠1次，2020年6月與2021年4月均于孕8周左右胚胎停育。行無痛人流術。現患者月經量少，經期、周期正常，偶有痛經，余無特殊。輔助檢查：封閉抗體：陰性；抗心磷脂抗體：陰性；性激素六項：正常；子宮及附件B超：子宮及附件未見明顯異常。輸卵管造影（外院）：未見明顯異常；舌暗苔白膩，脈弦細。

西醫診斷：復發性流產

中醫診斷：滑胎 腎虛血瘀證

處置：1.阿司匹林腸溶片25mg qd po/醋酸潑尼松片2.5mg qd po，服用1個月經周期后，開始備孕。

二診：2020年12月23日，停經44天，患者末次月經2020年11月10日，患者訴惡心、嘔吐、神疲乏力，腰酸、納差等不適，無腹痛、陰道流血等不適。輔助檢查：HCG：17188Iu/L，P：80.59nmol/L，E2：725.93pmol/L。診斷：西醫診斷：復發性流產、先兆流產；中醫診斷：滑胎 腎虛血瘀證；B超：宮內早孕，胚胎存活。舌暗，舌體胖大，舌邊齒痕，苔白膩，脈沉弦。處置：（1）阿司匹林腸溶片25mg qd po加潑尼松2.5mg qd po；（2）芬嗎通早晨口服白片，夜晚白片置陰道內；（3）黃體酮注射液40mgbid im，14天；（4）中藥：黃芪20g，黨參15g，菟絲子15g，續斷15g，丹參10g，杜仲15g 當歸15g，川芎10g，白芍15g，白術15g，女貞子15g，干姜6g，甘草6g 中藥14付，早晚溫服。

三診：2021年1月8日，停經60天，患者精神可，腰酸、睡眠、飲食明顯改善，間斷性陰道少許褐色分泌物，偶有下腹墜痛。輔助檢查：HCG：91431.8Iu/L，P：187.2nmol/L，E2：3230.59pmol/L；B超：孕8w+4天，胚胎存活。舌暗，舌體較前變小，舌邊齒痕減輕，苔白，脈沉弦。處置：（1）黃體酮膠囊100mgbid po；（2）中藥方：上方去川芎，加黃芩15g，中藥20付，早晚溫服；（3）余治療不變，注意出血及腹痛情況，不適隨診。

四診：2022年1月28日，孕11w+，患者無特殊不適。輔助檢查：NT：0.17cm，宮內單胎，胎兒存活。處置：（1）已超過以往胚胎停育孕周，暫停所有口服藥；（2）告知患者區婦幼建檔，定期產檢，不適隨診。隨訪2021年8月15日產下一健康男嬰。

按語：患者結婚4年，備孕2年未育，為先天不足；反復流產3次，行清宮術2次，反復宮腔操作史傷腎，最終導致腎虛，胎失所養，屢孕屢墮。反復流產，胞脈受損，影響血運，血不能下注胞宮以養胎；血行不暢，形成瘀血，瘀血不去，新血難生，進一步影響胚胎發育的同時也可加重氣血運行不暢的問題，周而復始，胎失所養而流產。腎為腰之府，腎虛，腰失所養，則患者出現腰膝酸軟等不適。先天不足，后天失養，脾胃虛弱，運化無權則患者出現精神欠佳，納差、惡心、嘔吐等不適；脾虛，統攝無權，故患者出現小腹墜脹疼痛、陰道褐色分泌物。治療上，周忠明教授予以中西醫結合的診療方案，以黨參、黃芪補益脾胃之氣，以脾補腎，氣血調和，濡養胞宮；以菟絲子、續斷、女貞子以補肝腎、益精血以安胎；以當歸、川芎、丹參養血活血，祛瘀生新以安胎；以白術增強健脾之功，白芍伍甘草有緩急止痛之功，以甘草調和諸藥。后續隨診，根據患者癥狀，隨證加減。該患者封閉抗體（陰性）囑口服阿司匹林腸溶片和潑尼松直至NT檢查正常后停藥，降低患者免疫反應，改善患者微循環狀態。定期檢測患者HCG、P、E2水平，輔助激素補充治療，及時調整用藥劑量與用藥方式。

4 總結

復發性流產的病因復雜多樣，絕非單一因素所致。封閉抗體缺乏導致的復發性流產逐漸被醫學界關注，目前國內外主要采用淋巴細胞主動免疫的治療方案取得了初步成效。中醫中藥講究從整體出發，辨證論治，對人體免疫功能起著雙向調節作用。對于復發性流產患者，采取中西醫結合治療的方案，予以免疫調節、輔以激素補充治療，對于患者，據證辨析，靈活運用中醫中藥，充分發揮中醫中藥優勢，對改善妊娠結局有重要意義。