改性羥乙基纖維素的醫學應用研究進展

陳金鑫 張 穎 張 靜 馮燕萍 郭雨虹

1. 成都大學 機械工程學院，四川 成都 610106；2. 成都大學 藥學院，四川 成都 610052

羥乙基纖維素(HEC)是一種纖維素衍生物，是堿纖維素和環氧乙烷或氯乙醇經醚化反應生成的一種白色或淡黃色的，無毒無味的纖維狀或粉末狀非離子型水溶性纖維素酸。HEC分子中的每個單元都含有3個活潑的反應性羥基。羥基中的氫原子可通過醚化反應轉化為羥乙基，使這種聚合物可溶于水。HEC也因分子鏈上含有活潑羥基而易于改性，可與環氧烷基化合物、溴代烷、乙烯基等諸多基團發生反應，制備多功能性聚合物材料。HEC的改性總體上可分為共混改性、填充改性、復合材料改性、化學改性、表面改性等幾大類。本研究討論的HEC改性主要為接枝共聚改性。HEC主鏈產生自由基接枝到第二單體主鏈上，HEC的疏水側鏈則相互結合形成網絡結構[1-3]。HEC水溶液是一種具有高度假塑性的流體，結構中含有大量親水性醚鍵，使得其具有很好的保水性[4]。HEC的保水性相比其他纖維素衍生物高很多，可作為材料的保水劑或保護膠體等使用[5]。

生物相容性是直接與人體接觸的生物材料研究領域始終貫穿的主題。生物相容性好的材料的應用能夠有效降低毒性、刺激性、致畸性和局部炎癥產生的概率。HEC是一種具有優良生物相容性、可生物降解性的非離子多糖。因此，HEC在醫學和藥學領域的應用廣泛。改性后的HEC可用作敷料、貼膜、支架、藥物緩釋材料、增稠劑、膠體保護劑、黏合劑、靶向材料、穩定劑及成膜劑等。改性HEC對鹽析、凝聚作用不敏感，性質極為穩定，與各種藥物均可配伍應用。同時，改性HEC具有止血作用，可用于制備外傷止血材料。

本文將主要介紹改性HEC在藥物遞送、組織工程、傷口敷料及口腔黏附膜領域的應用進展，以期為改性HEC在醫學領域的功能多樣化的應用提供參考。

1 改性HEC在藥物遞送中的應用

藥物遞送系統(DDS)是指在空間、時間及劑量上全面調控藥物在生物體內分布的技術體系。其目標是在恰當的時機將適量藥物遞送到正確的位置，從而增加藥物的利用效率，提高療效，降低成本，減少毒副作用。改性HEC用于藥物遞送，最大的特點是其能夠提高高分子載體材料的組裝能力和生物相容性，從而提高藥物遞送效率。

1.1 緩控釋放

緩釋和控釋藥物劑型的研究和開發已成為當今醫藥工業發展的一個重要方向。緩控釋制劑的制備方法有很多，通常采用包衣技術。這是制劑生產中最古老也最常用的方法。而將高分子聚合物制成具有空間網狀結構的多孔材料，用其裝載藥物，利用聚合物的多孔性質實現藥物的緩控釋放則是一種新的技術。纖維素醚類材料是常用的水溶性、可膨脹聚合物，廣泛用于緩釋劑型的制備。常見的有羥丙基纖維素(HPC)、HEC、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)等。其中，HEC是親水性最好和溶蝕性最優的聚合物[6]，它能夠與多種聚合物通過共混、接枝等方式組合在一起，形成空間網狀結構，用于緩控釋制劑。改性HEC主要用作緩控制劑的載藥基質，具有很好的生物相容性和釋藥穩定性。與其他纖維素類材料不同，載藥的改性HEC基質骨架顯示出擴散和溶蝕前沿的同步性，具有獲得零級釋藥的潛力。此外，Skinner等[7]通過研究發現，難溶藥物的釋藥動力學受載藥基質相對分子質量的影響，選擇中等相對分子質量的HEC經改性后用作釋藥基質骨架，可以獲得線性釋藥性能。

王賀楠[8]以改性HEC作為水凝膠基質，改性環糊精(EDA-CD)作為交聯劑，合成出一種通過氫鍵作用構建的具有互穿交聯網絡的水凝膠(EDA-CD-HEC)。選擇生物利用度低的布洛芬(IBU)作為模型藥物時，控制改性HEC的用量能夠達到均勻分散、穩定釋放的效果。同樣，改性HEC應用于原位凝膠中也具有相同的效果。原位凝膠劑作為一種新型藥物劑型，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統，能夠表現出持續的藥物釋放效果。Destruel等[9]利用結冷膠和改性HEC制作黏附性離子激活原位凝膠網絡輸送系統，用于苯腎上腺素和托品酰胺的輸送。研究結果顯示，藥物能夠在原位凝膠網絡中均勻穩定擴散。此外，改性HEC作為該凝膠網絡的主要成分，可增強凝膠在高流速下的抗侵蝕性、穩定性和生物相容性。然而，將改性HEC用作水凝膠基質也存在一些不足。如，選用不同相對分子質量的HEC，水凝膠分子的組裝能力不同，形成的多孔結構也不同，因此通常很難確定所需HEC的種類。此外，改性HEC的使用比例也會對凝膠的形成速度、多孔結構孔徑和數量、最大抗壓強度及溶脹速率產生影響。

相對于傳統的緩釋制劑載藥基質，改性HEC載藥基質還能增強藥物制劑的pH穩定性。如，EDA-CD-HEC水凝膠在弱酸性和弱堿性水溶液中均具有較好的化學穩定性。Mianehrow等[10]結合殼聚糖(CS)和改性HEC兩種材料的優勢，制備出具有高負載能力的rGO納米復合材料[改性HEC可使還原氧化石墨烯(rGO)結構在所有pH值范圍內保持穩定，CS用于獲得更高的藥物釋放效率]。其中，改性HEC可防止該納米復合材料在中性和堿性介質中聚集，從而確保材料具有很好的pH穩定性。

改性HEC也能與藥物直接偶聯，從而改變藥物的性質，達到在持續釋放的同時提高生物利用度的效果。Abbas等[11]成功合成出基于改性HEC的氟比洛芬(FLB)偶聯藥物，并對其進行表征。藥代動力學研究表明，FLB附著在聚合物主鏈上以后，生物利用度增強，釋放時間延長，具有很好的緩釋效果。此外，偶聯后，FLB的熱穩定性也得以提升，可以有效改善藥物在處方設計、儲存和處理過程中的性能參數。這為阿齊沙坦、青蒿素等熱不穩定藥物的制劑研究提供了新思路。但改性HEC與藥物偶聯是否會引起藥物療效的變化還有待進一步研究。

1.2 透皮治療

透皮治療對患者個人適應性要求很高。換而言之，其對生物相容性的要求更高。目前最常用的透皮給藥載體為水凝膠基質，其具有獨特的力學柔性和生物相容性，在透皮給藥領域發揮著不可或缺的作用。

改性HEC聚合物制備的水凝膠無毒、生物相容性和可生物降解性好。它們不會刺激皮膚，也不會對皮膚產生任何過敏反應。改性HEC水凝膠為非牛頓流體，其黏度取決于剪切速率和溫度，具有假塑性變稀特性[12]。隨著剪切應力的增加，改性HEC水凝膠的黏度持續降低，呈現出非觸變性，聚合物纏結不斷消失，呈現出制備透皮基質的理想形態，這種形態還有利于提高透皮基質抵抗外力的能力。Risaliti等[13]研究開發出一種改性HEC水凝膠透皮制劑，并將含有凱刺素(khellin)的抗壞血酸癸酸酯(ASC10)子囊體膠體懸浮液載入其中。試驗結果顯示：所有水凝膠均為非牛頓流體；子囊體載入改性HEC水凝膠透皮制劑中后，藥物能夠穩定釋放并輸送至皮膚深層。這表明改性HEC水凝膠對透皮滲透性具有促進作用。

由于HEC具有很好的水溶性和生物相容性，將其接枝到高分子材料上，可以提升材料的親水性、溶脹性，甚至改變材料的空間結構，從而提高透皮制劑材料與皮膚的黏合度以及透皮藥物的釋放度。Wang等[14]將改性HEC與丙烯酸鈉(NaA)的自由基接枝在一起，制備出具有pH敏感、鹽敏感及高溶脹特性的生物聚合物基復合水凝膠。Fawal等[15]利用靜電紡絲技術將聚乙烯醇(PVA)與HEC結合，制備出PVA/HEC透皮材料，并使用異硫氰酸熒光素(FITC)醇質體作為藥物模型進行皮膚滲透研究。結果表明，HEC的存在促使PVA/HEC溶液黏度和電導率降低，從而有效提高了材料的可紡性。采用PVA/HEC膜后，FITC的累積釋放率由未采用PVA/HEC膜的26.0%顯著提高至43.5%。Chen等[16]將甲氧基聚乙二醇-聚己內酯(mPEG-PCL)通過羧基接枝到改性HEC的羥基上，制備出外用貼膜，并以兒茶素作為負載藥物。研究表明，改性HEC促進了共聚物自組裝形成多孔網狀結構，為藥物釋放提供通道，起到了控制兒茶素釋放速率的作用。且超過80%的兒茶素以穩定速率釋放48 h。與口服兒茶素相比，相對生物利用度提高了10.4倍。研究為兒茶素用于腫瘤和心臟疾病治療提供了新的思路。

總體而言，HEC因其良好的生物相容性和容易改性的特點，被廣泛應用于透皮治療，其能夠解決部分藥物的首過效應問題，同時簡化藥物吸收過程。然而，改性HEC基材料具有吸水性，易導致材料耐水性不好和抗霉菌性能不佳等問題，有待進一步研究解決。

1.3 靶向治療

靶向給藥主要是靶制劑選擇性地與靶細胞結合產生藥理效應的過程。近幾十年來，納米藥物載體在靶向給藥領域的應用越來越廣，尤其是在腫瘤的治療與診斷方面。當前研究者傾向于使用超分子化學來構建納米藥物載體。這種超分子的主客體相互作用主要基于氫鍵、靜電作用及范德華力等非共價作用。

HEC作為功能性多糖，因具有多個親水基團，改性后可與其他聚合物或藥物通過非共價作用自組裝形成超分子納米粒子。改性HEC超分子納米粒子結構多樣，主客體相互作用一般通過特定的基團識別完成。Yang等[17]先將金剛烷接枝到HEC的改性產物羧乙基羥乙基纖維素(CEHEC)上，形成作為客體聚合物的金剛烷接枝羧乙基羥乙基纖維素，再將β-環糊精接枝到聚氧乙基甘油醚(GE)上，形成作為主體聚合物的甘油乙氧基酸酯(GE-CD)，在主客體分子識別的驅動下，生成超分子納米粒子(SNPs)。改性HEC的存在促使主客體聚合物發生自組裝。將多個SNPs與阿霉素(DOX)共同組裝形成負載DOX的納米粒子(DOXSNPs)。所得DOXSNPs的主要形態與單核苷酸的多態性相似，對宮頸癌細胞(Hela)的增殖有明顯的抑制作用。此外，由于HEC具有良好的生物相容性，DOXSNPs可被Hela吞并。隨后在細胞中溶酶體的作用下，DOX釋放到細胞核中抑制DNA復制，最終實現靶向治療腫瘤的效果。

HEC的親水性能夠改善超分子納米粒子的流變性能[18]。Bekarolu等[19]利用磁性氧化鐵(Fe3O4)制作DOX納米粒子分散體。但Fe3O4納米粒子分散體呈現出非牛頓型流體特性。向Fe3O4顆粒中添加改性HEC可改變分散體的流動類型。通過將改性HEC與Fe3O4共混，改性HEC附著在部分Fe3O4表面，阻止了納米粒子的重新排列，有利于降低流動阻力和磁流變效應，從而確保體外磁場驅動的靶向性，使DOX納米粒子分散體有效到達靶細胞并發揮作用。此外，改性HEC還可減少Fe3O4顆粒因氧化而產生的具有細胞毒性的自由基。

改性HEC超分子納米粒子用于藥物靶向遞送目前還處于試驗階段，制備過程復雜和成本高是研發過程中面臨的最大難題。靶向藥物通常存在很強的耐藥性，主要是因為激酶活性位點的特異性殘基突變，阻止作用于該位點的藥物結合。經改性HEC修飾的藥物能夠以不同結合模式與活性位點的特異性殘基相互作用，從而實現藥物對激酶活性位點的選擇，因而在克服耐藥性方面具有相對好的應用前景。

2 改性HEC在組織工程中的應用

組織工程的興起，極大地拓寬了生物材料的應用，克服了傳統組織移植的一些局限性。部分聚合物生物材料在植入人體過程中可產生有益的宿主反應，為人體提供一種環境或支撐，促進組織修復和重構。改性HEC含有大量的羥基單元，可與多種官能團連接，其化學性質與人類生物細胞外基質(ECM)中的糖胺聚糖(GAG)分子相似[20]，具有很好的生物相容性。此外，改性HEC還具有無毒、非致癌、生物黏附性好等特點，非常適用于組織工程領域[21]。

目前，改性HEC主要與其他聚合物交聯形成納米纖維或空間多孔網狀結構材料，在其表面沉積羥基磷灰石(HAp)，可用于人骨組織工程仿生和促生。Chahal等[22]通過靜電紡絲技術制備出隨機取向的羥乙基纖維素/聚乙烯醇(HEC/PVA)納米纖維，并將其浸泡在10倍模擬體液(鈣離子和磷酸根離子濃度為人體體液的10倍)中。數小時后，納米纖維表面沉積有HAp涂層。進一步的研究結果表明，HEC降低了PVA的結晶度，使所得HEC/PVA納米纖維結構與骨組織結構類似。此外，他們還使用人骨肉瘤細胞評估了HEC/PVA支架的生物相容性[23]。掃描電子顯微鏡(SEM)圖顯示，細胞能夠在納米纖維支架上良好地附著和鋪展。細胞增殖檢測分析(MTS)顯示，不同時間后細胞增殖明顯。這些結果表明，基于HEC的納米纖維支架將是骨組織工程領域有潛力的候選材料。Wu等[24]通過冷凍干燥和原位仿生礦化相結合的方式，合成出一種新型環氧氯丙烷(ECH)交聯HEC/大豆分離蛋白(SPI)多孔雙組分支架(EHSSs)。將其與HAp結合形成類骨組織，可用于骨缺損修復。這種仿生支架具有相互連接的多孔結構，表面是仿生HAp涂層，鈣與磷的含量比與天然骨組織的相同。改性HEC使復合物形成了仿生多孔結構，同時降解速率可控并具有較好的細胞相容性[25]。

改性HEC還可用于合成高孔隙率的軟骨組織材料。HEC改性后可通過點擊化學機制合成軟骨支架。這種軟骨支架呈現出高度多孔的結構，為營養物質有效運輸，代謝廢物排除，血管形成，細胞滲透和定殖以及最終成功與人體組織相容提供了理想條件[26]。Mohammad等[27]利用檸檬酸(CA)改性后的HEC通過疊氮-烷烴的環化加成反應(SPAAC)，成功制備出具有較高溶脹性、良好穩定性和高生物相容性的交聯HEC軟骨支架，可作為潛在的軟骨修復和再生系統使用。Nizan等[28]制備出一種新型三維仿生羥乙基纖維素/聚乙烯醇/海藻糖納米晶體(HEC/PVA/CNCs)多孔支架。這是一種高孔隙率的生物支架，可以模擬胎兒成骨細胞(hFOB)附著和增殖的有利環境。研究證實HEC/PVA/CNCs支架作為骨組織工程的優良支架具有巨大的潛力。

改性HEC用在組織工程領域主要是用于骨組織修復，相對于傳統自體骨和金屬假體修復，可降低二次感染和機械松動的風險。改性HEC基骨組織材料最突出的優點是生物相容性良好，其甚至能夠起到促進代謝的效果，具有很好的應用前景。然而，這種材料也存在一些缺陷：力學強度很難達到自體骨的強度；在體內易發生生物降解等。后續研究可考慮將改性HEC與一些類骨金屬材料結合，增大其力學強度。

3 改性HEC在傷口敷料中的應用

傷口敷料是用來覆蓋并修復傷口的材料。它們最主要的功能是吸收傷口的滲出液并保護傷口，使其免受細菌及塵粒的污染[29]。在日常生活中，常用的傷口敷料是紗布。然而，一些類型的傷口，如燒傷、供區傷口及慢性傷口等，會產生大量的分泌物或滲出液，容易導致紗布黏附在傷口上。去除嵌入傷口的紗布可能會損傷健康組織，進而破壞愈合過程[30]。改性HEC因其良好的吸水性和保水性而被廣泛用作水凝膠輔料。這種水凝膠敷料含水量最高可達90%，通常呈透明或半透明狀，其通過向傷口提供水分創造理想的愈合環境，促進傷口組織肉芽化、上皮化和自溶清創，彌補傳統傷口敷料的不足。此外，改性HEC水凝膠敷料還能抑制某些細菌的生長，從而降低傷口感染的風險。Mutya等[31]利用改性HEC和明膠成功合成出一種自黏水凝膠傷口敷料。試驗表明，隨著改性HEC水凝膠中交聯劑用量的增加，水凝膠的最大水分吸收量也增加，能夠很好地吸收傷口滲出液。Jamlang等[32]合成出改性HEC水凝膠用于制備傷口敷料產品，并對敷料的抗菌性能和滲出物吸收性能進行評價。研究結果顯示，在未添加任何抗菌物質的情況下，該傷口敷料具有一定的抗菌性能，且吸水性非常好。

近年來，生物降解止血紗布因其良好的順應性及局部抗炎、治療作用，被用于與藥物聯合制備傷口敷料。改性HEC水凝膠敷料具有良好的生物降解性、生物相容性和物理止血功能。并且其止血機理為物理止血，不產生生理性止血和溶血作用，因此不會對傷口造成額外傷害。Du等[33]將改性HEC止血紗布用于整容手術后的止血修復。研究表明，相對于對照組的無菌紗布，改性HEC止血紗布的止血性能顯著提升。Yan等[34]將改性HEC引入DOX原位凝膠中，成功制備出水溶性吸附纖維素止血材料，用以預防乳腺癌手術切除后復發。改性HEC具有代謝周期較短，無過敏反應和無周圍神經毒性等特點，相比市售氧化再生纖維素(ORC)止血紗布具有更多的優勢。此外，改性HEC與DOX原位凝膠聯合應用不僅能有效止血，而且能在不產生心臟毒性反應和骨髓抑制的情況下有效減少腫瘤的增殖，具有廣闊的臨床應用前景。然而，改性HEC與部分材料交聯制備止血紗布時，對交聯劑的選用有一定的限制。如改性HEC與磷酸交聯會影響其生物相容性，甚至會分解產生有毒物質。

4 改性HEC在口腔黏附膜中的應用

牙齦炎、牙周炎、口腔潰瘍、齲齒和黏膜病變等口腔疾病非常常見，且容易復發。治療口腔疾病時，給藥途徑多為口服，其最大的弊端是產生首過效應。近幾年來，有科學家提出了口腔給藥途徑。這種給藥途徑有望消除首過肝代謝和胃腸道代謝的影響[35]。HEC作為一種高分子聚合物，具有很好的生物相容性和黏性。利用改性HEC制備口腔黏附膜，可以有效保護傷口表面，減輕疼痛，進而更有效地治療口腔疾病[36]。與其他劑型相比，改性HEC口腔黏附膜更加靈活方便，且能夠避免傳統劑型在口腔黏膜上停留時間短的問題。同時，改性HEC口腔黏膜制劑具有高而穩定的釋藥效率。這主要歸功于它具有易黏附、柔韌性和患者依從性高、藥物的釋放可控、停留時間長等特點[37]。研究表明，與其他十六烷基氯化吡啶黏著口腔貼膜相比，改性HEC制成的口腔黏附膜表現出更高的黏著性[38]。它黏附于口腔黏膜，使藥物能夠有效地持續釋放并通過膜轉運至人體并發揮作用。這提高了藥物分子的生物利用度[39-40]。Bandar等[41]利用改性HEC和丙烯酸樹脂(eudragit RS PO)混合搭載阿昔洛韋制備口腔黏附膜。體外滲透研究證實，這種口腔黏附膜能黏附于口腔中,以持續的方式傳輸阿昔洛韋，黏附時長達6 h。體內藥效評價表明，當改性HEC與丙烯酸樹脂用量相等時，該口腔黏附膜對延長阿昔洛韋的吸收有明顯的促進作用。Yehia等[42]綜合評價了HPMC、HEC、CS和海藻酸鈉(SALG)等多種成膜聚合物制備的氟康唑口腔黏附膜的性能。結果表明，HEC口腔黏附膜能夠有效提升藥物釋放能力和生物黏附性能，同時降低氟康唑全身治療期間出現的副作用，減少藥物相互作用的可能性。

改性HEC能夠增加材料的pH穩定性和生物相容性?？谇蛔鳛槿梭w飲食的窗口，其環境復雜，pH穩定性應作為評價口腔黏附膜材料性能時考查的一項因素。遺憾的是，目前未見改性HEC口腔黏附膜pH穩定性的相關研究報道。此外，改性HEC口腔黏附膜的制備過程復雜，且材料選擇要求高，制備成本也較高，有待進一步研究完善。

5 結語

HEC具有高生物相容性、可生物降解性、吸水性、止血性、成膜性和較高的穩定性。性能多樣決定了HEC的應用多樣。研究發現，HEC經改性后與高分子材料結合，可制備性能優異、種類豐富的醫用材料。如，制備用于藥物遞送的多孔網狀水凝膠和超納米粒子；制備用于骨組織工程的人體組織仿生材料；制備用于傷口修復的水凝膠敷料和止血紗布；制備用于口腔疾病治療的口腔黏附膜。然而，HEC種類繁多，相對分子質量差異大，改性后產品的性能差異也較大。改性HEC扮演的角色更像是材料的“添加劑”。如何更好地利用這一“添加劑”進行功能多樣化、差別化的醫學研究，將是后續研究關注的焦點。