食管上段胃黏膜異位癥的研究現狀

鐘偉志 楊軍強

食管上段胃黏膜異位（heterotopic gastric mucosa of upper esophagus，HGMUE）是指食管上段出現的局部橘紅色島狀黏膜，病理上證實為鱗狀上皮被柱狀上皮取代，內鏡白光見該處異位黏膜為邊界基本清晰的島狀或片狀紅斑樣改變，可單一或多發[1]。HGMUE多見于食管頸段，故也被稱入口補片或食管入口斑（cervical inlet patch，CIP）。王迎偉等[2]報道HGMUE大部分患者并無癥狀，少數現反流、燒心等，HGMUE泌酸功能為出現癥狀主因。

1 HGMUE的流行病學研究

Ciocalteu等[3]報道HGMPE的流行率在1%～18%，檢出率的差異可能與內鏡操作者對該病的重視程度有關。此外，由于HGMUE病灶位置較高，食管上括約肌頻繁收縮，非全麻患者咽喉部反應大，退鏡到此處停留困難、取活檢困難，是影響HGMUE檢出率的重要因素。當操作者提高關注度，緩慢退鏡，采取對比成像功能如窄帶成像技術（NBI），盡量選擇全麻狀態檢查，檢出率可提高6倍左右。目前認為HGMUE的發病率與患者性別、年齡無明顯相關性，以往大多數人認為HGMUE是沒有臨床意義的，部分醫生甚至選擇主動漏報。但越來越多的研究表明，對HGMUE進行研究，是很有意義的，包括其形成機制、臨床癥狀、并發癥及其危險因素、病理類型、幽門螺桿菌感染的作用和與惡性轉化相關的因素，還有存在很多未知的領域等待學者們去探索研究。

2 HGMUE的發病機制

目前HGMUE的發病機制尚未明確，其起源理論主要分為3種。

2.1 先天性發育異常

Rusu等[4]研究發現，胚胎期胚芽發育40～130 mm時段，為食管纖毛柱狀上皮發育并被復層鱗狀上皮替換的過程，如替換不充分（常發生于最后替換的是頸段食管部分），就形成殘存的柱狀片狀、島狀獨特改變，直至嬰兒出生，甚至終生伴隨。王書橋[5]對HGMUE進行的病理分析中，認同HGMUE為胚胎期食管復層鱗狀上皮發育不全所致，HGMUE含有內分泌細胞，對胰高血糖素等具有免疫反應性，胰高血糖素細胞只存在于胚胎早期的胃中，胚胎發育后消失。因此推測HGMUE黏膜來源于胚胎胃黏膜。

2.2 柱狀上皮化生

王振翔等[6]在報道中認為殘留的多能干細胞增殖，以及食管上段鱗狀上皮受感染、理化刺激、反流等刺激影響化生為柱狀上皮，因此而致HGMUE發病。

2.3 “混雜學說”

此觀點認為由于食管黏膜創傷、反流、感染使鱗狀上皮喪失后，固有層中存在先天性異常的異位胃黏膜，向表面生長覆蓋替代損傷面而產生柱狀上皮。

3 HGMUE的臨床表現

以往觀察研究大部分HGMUE未合并其他并發癥的患者是無明顯癥狀的。但近年來由HGMUE導致的臨床癥狀和并發癥越來越受到關注。Yamada等[7]觀察99例HGMUE患者，發現21例（21%）有癥狀。熊鑫等[8]通過對檢出HGMUE的375例患者進行研究發現，37.06%的HGMUE患者無合并癥，合并癥則多為酸相關性疾病。吳瑞暖等[9]對96例HGMUE患者的分型與癥狀進行研究，發現燒心、聲嘶、癔球癥等癥狀少見于胃竇型、賁門型HGMUE，胃底型HGMUE則常有上述等多種癥狀，燒心、癔球癥、咳嗽癥狀最為多見。楊冬等[10]在相關研究中表示HGMUE與咽部異物感、燒心、反酸等癥狀存在一定的相關性。王靜等[11]對HGMUE患者的發病率及危險因素進行研究，稱部分HGMUE患者會出現燒心、吞咽困難等臨床癥狀。年媛媛等[12]研究也同樣證實這一點。關于HGMUE引發相關臨床癥狀多考慮與局部黏膜存在壁細胞，可不同程度分泌一定H+有關，此處酸性物質對上段食管黏膜局部刺激而出現癥狀（如喉道癥狀：球形感覺、聲音嘶啞、喉痛、咳嗽；上食管癥狀：吞咽困難和吞咽困難）。在食管無狹窄的患者出現癔球癥、咽喉不適、吞咽困難等，這可能與局部長期泌酸引起食管上段張力增高和環咽肌痙攣有關。

4 HGMUE的危險因素

關于HGMUE危險因素的研究，多為建立在認為HGMUE發病機制傾向于后天性形成機制而開展的。因為認為存在某種危險因素而產生了HGMUE，而非先天性形成。López-colombo等[13]研究發現，HGMUE與教育程度呈負相關，而吸煙與HGMUE之間呈正相關。一項病例對照研究比較了有CIP的病例和沒有CIP的病例，在多變量Logistic回歸分析中，CIP的存在被選擇為結局變量，而人口學特征、社會習慣和其他內鏡診斷的癥狀（食管裂孔疝、胃潰瘍、Barrett食管等）被選擇為預測變量。結果提示存在CIP與性別、年齡等人口學特征、社會習慣無關，與Barrett食管呈較強相關性，從而得出宮頸入口補片和巴雷特食管的巧合可能暗示了共同的胚胎病因[14]。我國文獻[15-16]發現對HGMUE的相關危險因素進行單因素分析及多因素分析。結果顯示，飲酒、合并Barrett食管或反流性食管炎可提高患HGMUE的風險，而年齡、性別、體重指數（BMI）、吸煙史、阿司匹林服用史、質子泵抑制劑（PPI）服用史、是否合并食管裂孔疝、消化性潰瘍、Hp感染相比無統計學意義。

5 HGMUE病理組織學結構

HGMUE病變由萎縮狀胃上皮組織組成，出現程度不一的炎細胞浸潤癥狀，內含主細胞、壁細胞。可見胃底腺（含有主細胞、壁細胞），其中也有黏液腺構成的腺體。偶有囊性擴張的腺管，腸上皮化生則罕見。柯俊等[17]對40例標本進行病理學研究，發現分型以胃底型為主，非胃底型少見（約30%），其中胃底型又以結節型為主（即纖維束把胃底腺分隔成小葉狀），正常型少見（未見纖維束包圍）。免疫組化則可見，胃底型HGMUE胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ均陽性表達，黏膜內含質子泵；非胃底型腺中表達為陰性。兩者可同時存在于同一患者中。

6 HGMUE酸分泌的檢測

有研究已證實HGMUE黏膜中的壁細胞可產生能引發慢性炎癥、潰瘍劑量的胃酸，發生炎癥、潰瘍后修復過程可使食道發生病理改變，這種現象又稱“自主酸分泌（acid independent episodes）”，其判斷標準為食管近端電極記錄到pH＜4的事件，并且遠端電極記錄不發生在pH＜4的事件[18-20]。孟曦等[21]在對1例異位胃黏膜綜合征患者的分析報道中，稱近端食管現酸分泌自主性，為期1個月抑酸治療后，患者癥狀好轉至消失。并發現本例患者進餐后1～2 h內直立位時現酸分泌，推測進食相關機制是調節HGMUE黏膜酸分泌的主因，HGMUE的酸分泌可能與組胺（夜間分泌）關系不大。

7 HGMUE的診斷方法

HGMUE的診斷主要依靠內鏡觀察，結合病理可確診。該病變常位于食管上段近入口處，常單發，也可雙發、多發，直徑為0.2～5.0 cm。

7.1 白光內鏡

白光模式下多呈橘紅色。大多數異位胃黏膜有清晰的界限和規則的輪廓，少數不規則，表面平坦、略隆起或凹陷。部分患者可見隆起邊緣，無蒂息肉樣改變甚至全周黏膜隆起則極為罕見。近幾年來，由于內鏡技術不斷發展，內鏡診斷HGMUE除了內鏡普通白光模式外，越來越多的診斷手段已被應用[22]。

7.2 染色內鏡

又稱色素內鏡，其原理是食管鱗狀上皮含糖原遇盧戈氏液中的碘即現棕褐色改變，HGMUE柱狀上皮無糖原遇碘不染色。但染色內鏡法的特異性極低，需行病理活檢進一步確診，因此，在臨床應用率極低。

7.3 共聚焦顯微內鏡

這是一種新型內鏡，將共聚焦顯微鏡整合于內鏡頭端，其可獲取高分辨率的橫組織細胞圖像，放大率極高，使異常形態結構得以清晰辨認，且可直接在活體應用。發現食管上段異常黏膜斑塊，即可行共聚焦顯微內鏡活體檢查確診，無須再病理活檢。

7.4 內鏡窄帶成像（narrow band imaging，NBI）

NBI是一種新穎的光學技術，內鏡光源發出的光波中寬帶光譜可以被NBI的濾光器濾掉，僅剩下窄帶光譜，與傳統光源相比，使用NBI的對比度及清晰度更高，黏膜下血管及黏膜上皮辨析更好。有研究稱，NBI對HGMUE的檢出率較標準白光內鏡約能提高3倍[19]。

7.5 光學相干斷層掃描技術（optical coherence tomography，OCT）

OCT為近年新興技術，可實時提供生物組織精微的交叉斷面3D圖像。Tawil等[23]首次采用內鏡OCT描述HGMUE的微觀結構，OCT能觀察到鱗狀上皮、固有層、黏膜肌層、固有肌層、食管腺、Barrett腺、胃黏膜、胃腺、腸黏膜絨毛等顯微組織學結構。

8 HGMUE人群為何部分出現癥狀？部分卻沒有癥狀？

關于此問題，目前國內外研究及報道極少。有研究報道稱通過分析20例HGMUE患者發現有5例患者出現HGMUE分泌的酸[11]。這5例患者有更大的入口補片，提示入口補片的面積大小似乎與癥狀有關，因面積越大泌酸量越多，可能導致上食道疾病。Peitz等[24]的研究則表明，盡管HGMUE患者喉咽反流（LPR）癥狀明顯增多。然而，大多數癥狀是輕度的，是通過特定的詢問發現的，且HGMUE的大小并沒有與LPR癥狀呈正相關。大部分針對HGMUE病理學研究，也沒能證實是否特定病理類型才能引起相關癥狀，因為HGMUE的病理類型大部分（約70%）都是胃底型，此型黏膜均含壁細胞，理論上可分泌H+，而出現癥狀的卻只有少部分（約20%），可見病理類型單獨因素是無法決定HGMUE是否出現癥狀的，有關此方向的研究還需進一步探索。

9 HGMUE的治療方法

HGMUE發病率不高，且引起臨床癥狀及并發癥的概率也較低，其治療原則是隨訪、對癥處理、防治并發癥、根治性治療。（1）隨訪：一般建議無癥狀的患者2～3年隨訪1次，且建議行病理活檢排除惡變。（2）對癥處理：通常有吞咽不暢、上段胸骨后燒心等不適患者應用質子泵抑制劑（PPI）可顯著改善癥狀。（3）內鏡下治療：內科抑酸治療無效、反復發作可考慮行氬氣凝固術（APC）。劉亞萍等[25]研究證實APC對胃食管反流癥狀療效確切，可有效緩解反流等癥狀。（4）外科治療有嚴重并發癥且內鏡下治療無效者考慮外科手術。

隨著對食管上段胃黏膜異位（HGMUE）研究越來越深入，以及內鏡診斷技術的飛速發展，其發現率逐漸提升接近實際發病率；其發病機制主流理論依然是先天性胚胎期食管柱狀上皮替換不全而形成；雖大多數HGMPE是無癥狀的一種內鏡下發現，但越來越多HGMUE的相關癥狀及并發癥相繼被報道，最常見的是癔球癥和吞咽困難，與其可能相關的腸化及腫瘤并發癥的報道已不屬罕見。盡管如此，仍有許多領域是未確定的，包括無癥狀群體與有癥狀群體的危險因素差異對照、并發癥的危險因素、幽門螺桿菌感染的作用和與惡性轉化相關的因素。對于HGMUE患者，建議定期隨訪，如發現惡性傾向，可及時采取微創內鏡技術去除病灶?？偠灾?，HGMUE是一種具有臨床意義的疾病，許多領域有待進一步研究。