動脈粥樣硬化性心血管疾病相關新型降血脂藥物的研究進展

蔡苓 劉欣東 周振宇▲

1.川北醫學院附屬第二臨床醫學院急診科，四川南充 637000；2.川北醫學院附屬第二臨床醫學院心血管內科，四川南充 637000

動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是導致我國死亡和傷殘最主要的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），其中血脂異常和糖尿病等危險因素的患病率上升[1]。低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD一級和二級預防干預的關鍵靶點，目前，超過70%的ASCVD患者的LDL-C水平未達到<1.8 mmol/L[1]，同時甘油三酯（triglyceride，TG），殘余膽固醇（residual cholesterol，RC）、極低密度脂蛋白（very-low density lipoprotein，VLDL）和富含TG脂蛋白（triglyceride rich lipoprotein，TRLs）殘余物，以及脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]等殘留危險因素的發現,進一步提供了預防靶點。生活方式干預（減肥，飲食及運動等）是降低ASCVD風險的基礎[2-3]，但要實現最佳的血脂控制以及降低心血管殘留風險，需要進一步藥物干預。我國成人血脂異?；疾÷矢哌_40.4%[4]，且現階段我國成年人血脂異常知曉率、治療率和控制率總體仍處于較低水平，ASCVD高危/極高危人群的降脂治療率、達標率現狀堪憂[1]，因此新型降脂藥物的發展迫在眉睫。

1 早期降脂藥物回顧

他汀類藥物、依折麥布主要用于降低LDL-C。他汀類藥物除降低LDL-C水平之外，其抗炎及抗氧化作用也與降低ASCVD發生率相關[5]。2018年美國關于血液膽固醇管理指南[3]指出，在臨床ASCVD患者中，通過高強度他汀類藥物治療或最大耐受性他汀類藥物治療降低LDL-C越多，其風險降低就越大。研究發現,與依折麥布聯和可將LDL-C再降低20%左右，并導致心血管結局的改善[6]。指南對于他汀類藥物劑量最大仍未達到治療目標的極高風險的ASCVD患者，均建議加入依折麥布[3-7]。最近，一項大型實驗為依折麥布降低LDL-C的治療可以預防老年人的ASCVD發生提供了依據[8]。

貝特類藥物及煙酸主要通過減少TG的分泌及提高高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。貝特類藥物還可通過抗炎和影響血栓形成的基因發揮多效性作用[9-10]。早期許多大型臨床試驗[11-14]已證明了貝特類藥物在致動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性血脂異常患者中的顯著意義。在已有證明中，無論貝特類藥物作為單藥治療還是與他汀聯合使用，始終與降低心血管事件的風險相關[15]，并且聯合治療在實現全面脂質控制方面更有效，并可能導致進一步的心血管風險降低[13]。最近研究發現，煙酸可通過促進sirtuin1活性，從而增強線粒體脂肪酸氧化和減少TG合成[16]。有meta分析表明[17]，在他汀類藥物中添加煙酸可顯著降低心血管風險。隨后兩項大型實驗[18-19]發現盡管HDL-C和TG顯著改善，但并未明顯影響心血管結局指標。

肌肉疼痛和肌炎是他汀類/貝特類藥物治療中的一個共同問題[13-14]。最近的meta分析[20]報道了CVD一級預防中的他汀類藥物相關不良事件，包括肌肉問題、肝功能障礙、腎功能不全、糖尿病和眼部疾病。目前許多患者因這些自我報告的不良反應而停藥，對現有治療的依從性差[21]。新型降脂藥物在一定程度上可提高了患者的依從性。

2 新型降血脂藥物

2.1 Omega-3脂肪酸

Omega-3（ω-3）脂肪酸是一種膳食補充劑，其功能最重要的是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸以及新發現的二十二碳五烯酸，多存在于海鮮、補充劑和濃縮藥物制劑中[22]。ω-3脂肪酸可通過降低TRLs[23]，通過增加抗炎因子、血管舒張和抗凝信號分子的產生，從而減少炎癥、對抗血栓形成和穩定AS斑塊[24]，還可通過細胞膜結構和功能的改變，從而發揮抗心律失常作用[25]。2002年美國科學聲明[26]建議增加膳食攝入量2～4 g/d，用于醫生的監督下的TG降低治療。

2011年一項綜述為ω-3脂肪酸是降低心臟死亡風險的生物活性化合物，食用魚或魚油可降低CVD人群的冠心病死亡率提供了依據[27]。然而在一級預防的VITAL試驗[28]中，ω-3脂肪酸并未導致不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）主要終點顯著降低，但可致心肌梗死減少。然而，在已確診的CVD或者CVD高風險的高TG患者試驗[29]中，試驗組MACE發生率顯著降低[17.2%vs.22.0%，（HR：0.75，95%CI：0.68～0.83，P=0.001）]，在心血管死亡，心肌梗死和卒中的次要終點也顯著降低。

最近，STRENGTH[30]試驗進一步為使用ω-3脂肪酸制劑來不能減少高?；颊叩腗ACE提供了依據，同時觀察到藥物相關不良事件更常見（22.2%vs.12.9%），其中報道24.7%胃腸道不良事件，新發心房顫動率增加[2.2%vs.1.3%，（HR：1.69，95%CI：1.29～2.21，P<0.001）]。目前，即使有大型試驗未發現ω-3脂肪酸與CVD或任何重大血管事件有顯著關聯，但仍有指南提倡使用海洋來源的ω-3脂肪酸補充劑來預防CVD患者MACE[31]。目前相關臨床試驗數據仍然不一致，因此需要更多地了解臨床適應癥以及有效配方和劑量。

2.2 前蛋白轉化酶枯草桿菌素/可欣9型抑制劑

前蛋白轉化酶枯草桿菌素/可欣9型（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9，PCSK9）是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，在血液中與低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）結合，進入肝細胞，伴隨LDL受體進入溶酶體降解，導致循環LDL-C增加[32-33]。

Evolocumab等[34]是針對PCSK9的單克隆抗體，可降低LDL-C以及高危患者的心血管風險，并且一定程度上可增加患者依從性，目前已被批準作為確診CVD和/或家族性高膽固醇患者的輔助治療[36]。一項3期心血管結局研究試驗[34]對27 564例CVD患者進行了Evolocumab與安慰劑對照，與強化他汀治療相比，服用Evolocumab 48周后的家族性高膽固醇患者LDL-C中位數從92 mg/dl降至30 mg/dl，復合MACE發生率的絕對風險降低1.5%（P<0.001）。同時有研究表明[35]，Alirocumab具有類似的降低（LDL-C降低>50%）和心血管結局結果。PCSK9抑制劑作為單藥或聯合他汀治療顯著降低LDL-C的同時可將Lp（a）濃度降低20%至25%[37]。最新研究發現，在急性MI患者中，高強度他汀治療聯合Alirocumab可導致52周后非梗死相關動脈的冠狀動脈斑塊消退顯著增加[38]。

Inclisiran是一種短鏈合成小干擾核糖核酸，通過與肝細胞中的PCSK9mRNA結合，抑制PCSK9產生，從而降低LDL-C水平[39]。ORION-1研究[40]證明Inclisira降低LDL-C>50%，具有理想的安全性及額外的持續藥效作用，因此增加了患者依從性。目前ORION-9、ORION-10和ORION-11研究評估了Inclisiran的長期療效和耐受性，其中期分析結果顯示，在第210天時，實驗組的LDL-C降低了51%[41]。目前Inclisiran針對長期MACE影響尚未可知，ORION-4的試驗正在進行，預計2026年結束試驗。

Fitzgerald等[42]報告的一項I期試驗中發現在單劑量階段，最常見的不良事件是咳嗽、肌肉骨骼疼痛和鼻咽炎（11%）；而多劑量階段，最常見的是頭痛（18%），背痛和腹瀉（15%）和鼻咽炎（12%）。ORION-7[43]所有參與者都完成了研究并納入了安全性數據分析，最常見的不良事件與I期研究結果一致。

2.3 反義寡核苷酸

反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是一類單鏈或雙鏈小合成核酸聚合物，可用于調節基因表達，RNA靶向療法代表了化學修飾ASO藥物的新平臺[44]。

Pelacarsen是目前用核糖核酸治療抑制肝細胞中Lp（a）的產生，從而降低血漿Lp（a）水平的有效的解決方案。2期臨床試驗表明[45]，pelacarsen使平均Lp（a）水平降低了80%，使98%的受試者血漿Lp（a）水平達到<125 nmol/L。以心血管終點事件為研究目的的全球3期實驗正在進行中，進一步明確Lp（a）的大幅度下降是否會帶來心血管事件的減少。

AKCEA-APO（a）-LRx是一種以LP（a）mRNA為靶點的第二代ASO。一項2a期試驗[46]表明Lp（a）與CVD風險增加密切相關。在納入286例Lp（a）水平升高的CVD患者的一項臨床試驗[47]中，AKCEA-APO（a）-LRx以劑量依賴性方式降低CVD患者中Lp（a）水平，同時表現出了良好的安全性。

APOCⅢ是TRL代謝的關鍵調節因子[48]。AKCEAAPOCⅢ-LRx作為第二代ASO，靶向肝臟，選擇性地抑制APOCⅢ合成，從而增加肝細胞清除TRL及TRLs，使TG、極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）水平降低而HDL-C水平升高。一項1/2a期研究[49]發現，在單劑量以及多劑量隊列中，AKCEA-APOCⅢ-LRx治療高TG受試者致APOCⅢ、TG、總膽固醇、APO-B、非HDL-C以及VLDL-C顯著降低，且具有良好的安全性和耐受性。AKCEA-APOCⅢ-LRx 2期試驗[50]進一步為CVD及高風險患者APOCⅢ、TG和TRL的降低程度以及安全性和耐受性提供了依據，但該實驗不適用于臨床終點。未來需要進一步解決靶向APOCⅢ是否會減少心血管事件。

同樣ARO-APOCⅢ靶向沉默APOCⅢmRNA。在1期和2期臨床研究中能降低TG達75%，且效果持續長達16周，同時降低LDL-C達25%，HDL-C水平升高達75%[51]。

2.4 血管生成素樣蛋白3

血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）作為目前新興的靶點，是脂蛋白脂肪酶和內皮脂肪酶的抑制劑，是參與VLDL和HDL代謝的關鍵酶。ANGPTL3中的功能喪失突變與脂質和葡萄糖代謝的有益作用以及冠狀動脈疾病風險的降低有關[52-53]。目前針對該藥物大型試驗較少，Graham等[54]在ANGPTL3-LRx實驗中發現，靶向小鼠ANGPTL3 ASO延緩了小鼠AS的進展和致AS脂蛋白水平的降低。使用相同的策略靶向人類ANGPTL3 ASO降低了人類AS脂蛋白的水平，同時有實驗研究[55]證明ANGPTL3是ASCVD事件的獨立預測因子。人類遺傳和臨床研究發現ANGPTL3功能喪失突變的雜合子攜帶者患CHD風險降低了34%～39%，而ANGPTL3血漿濃度在人群中最低時的個體MI風險降低了35%[52-56]。ANGPTL3是脂蛋白代謝的調節劑，作為AS的靶標具有相當大的前景。

Vupanorsen是一種N-乙酰半乳糖胺共軛的ASO，靶向肝臟，選擇性地抑制ANGPTL3蛋白質合成，用于降低心血管風險和治療重度高TG血癥。在一項2a期試驗中[57]，在高脂血癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者中，與安慰劑組相比，Vupanorsen 80 mg Q4W降低了APOCⅢ（58%），RC（38%），總膽固醇（19%），非HDL-C（18%），HDL-C（24%）和APO-B（9%），并且報告的最常見的不良反應通常是輕度的注射部位的不良事件。Vupanorsen可以產生有利的脂蛋白譜，并為降低殘余心血管風險提供潛在的策略。

2.5 ATP檸檬酸裂解酶抑制劑

ATP檸檬酸裂解酶是肝臟膽固醇合成過程中的關鍵酶。貝派地酸通過抑制ATP檸檬酸裂解酶，能夠降低肝臟中LDL-C的合成，引發LDL受體的表達水平上升，從而降低血液中的LDL-C水平[58]。Banach等[59]匯集了4項3期臨床試驗數據分析表明，在高膽固醇血癥患者的長期隨訪中，接受最高耐受劑量的他汀治療聯合貝派地酸能夠將LDL-C水平進一步降低17.8%，在無法耐受他汀治療的患者中，能夠將LDL-C水平降低24.5%。而且，對于同時有糖尿病的患者，貝派地酸在治療12周后將糖化血紅蛋白水平降低0.19%，對非HDL-C、總膽固醇、APO-B和高敏感性C反應蛋白水平的降低更大，同時其不良反應表現為血尿酸水平升高（2.1%）、痛風（1.4%）、腎小球濾過率降低（0.7%）和肝酶水平升高（2.8%）。

3 結語

降低LDL-C水平是改變ASCVD病程進展最有效的干預措施，然而，盡管LDL-C降低藥物在減少不良CVD事件方面取得了成功，但在積極治療的患者中，ASCVD仍存在相當大的殘留風險。近年來，對ASCVD危險因素的研究重點已從LDL-C的影響轉向識別LDL-C以外的其他致ASCVD的因素。Lp（a）是血液中的一種促AS分子，其水平由遺傳學強烈決定，Lp（a）的顯著降低為數百萬患有Lp（a）明顯升高的人降低ASCVD相關事件風險提供了希望。新興的降脂療法正在飛速進步，ANGPTL3和APOCⅢ靶向藥物在最近的臨床試驗中也顯示出驚人的降脂效果[60]，但是，需要更全面的安全性和有效性數據。在這我們評估了目前降脂藥物臨床療效，以及概述了最新研究的進展。因此，未來的研究需要進一步確定對心血管結局最有效的措施。