Janus激酶抑制劑在瘙癢性炎癥性皮膚病中的應用前景

丁相竹，楊瑩，黃鶯

(1.成都中醫藥大學，成都 610000；2.成都中醫藥大學附屬醫院皮膚科，成都 610000)

瘙癢是皮膚病最常見癥狀之一，是許多慢性皮膚病的標志性特征，尤其常見于炎癥性皮膚病如特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)、銀屑病等。長期皮膚瘙癢嚴重影響患者身體、精神狀態和生活質量。研究表明，患有伴嚴重瘙癢皮膚病的患者容易出現焦慮癥、抑郁癥甚至滋生自殺念頭[1]。因此，有效改善皮膚病的瘙癢癥狀尤為重要。

目前治療皮膚病相關瘙癢，一般局部應用糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑、辣椒素等，系統應用抗組胺藥、糖皮質激素、阿片類受體激動劑和拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥、免疫抑制劑等，或進行紫外線光療[2]。緩解瘙癢的傳統療法均存在不良反應，臨床療效亦不如人意。近年來，dupilumab單抗等多種生物制劑被廣泛用于臨床，取得很好的止癢療效，但因生物制劑存在價格高、給藥方式復雜、免疫原性風險較大、療程較長等缺點，在臨床治療中的使用仍受到限制。皮膚病瘙癢癥狀的治療仍面臨許多挑戰，緩解瘙癢的替代療法仍有較大需求。

近年來，小分子藥物越來越受到關注，研究發現，Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉導與轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)信號通路在慢性瘙癢控制中發揮著越來越重要的作用，JAK抑制劑在瘙癢性皮膚病的針對性治療方面前景可觀。筆者在本文就瘙癢性皮膚病中JAK/STAT信號轉導通路的作用機制，以及JAK抑制劑改善皮膚病瘙癢癥狀的研究進展進行綜述。

1 JAK/STAT信號通路

JAK屬于酪氨酸激酶，存在于細胞質內，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種亞型。胚胎的發育和存活需要功能性JAK1和JAK2；JAK3在免疫細胞中廣泛表達，JAK3基因突變在人類可以表現為重癥聯合免疫缺陷綜合征(severe combined immunodeficiency syndrome，SCID)；TYK2基因突變會增加患者感染風險[3]。STAT家族有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6七個成員，每種STAT均可被多種細胞因子及其相關JAK激活，參與不同炎癥反應[4]。

JAK/STAT通路是白細胞介素、干擾素等多種細胞因子實現信號傳導的重要途經。在細胞外配體的參與下，與Ⅰ/Ⅱ型細胞因子受體相關的JAK蛋白被激活，JAK蛋白經歷自身磷酸化并磷酸化STAT轉錄因子，激活后的STAT蛋白二聚化，后轉移到細胞核中，正向或負向地調節基因表達[5]。簡而言之，JAK/STAT信號通路將信息從細胞外傳遞到細胞核，調控基因轉錄[6]。

2 JAK抑制劑改善瘙癢的作用機制

瘙癢的發生機制仍不完全清楚，目前觀點通常認為瘙癢源自炎癥性皮損，大多數治療方法均涉及通過破壞炎癥過程來改善瘙癢癥狀。多項研究表明，JAK抑制劑可同時選擇性靶向多種細胞因子途徑，介導其抗炎作用，從而減輕瘙癢。近年來有研究發現，JAK抑制劑除具有抗炎特性外，還可能具有額外的瘙癢特異性作用[7]。瘙癢相關細胞因子與受體結合，導致JAK/STAT途徑激活進行信號傳導引發瘙癢，JAK抑制劑通過減少促瘙癢遞質結合后的信號傳遞改善瘙癢癥狀[8]。有研究顯示，細胞因子激活感覺神經元后，更多的神經元表現出JAK1磷酸化，神經元JAK1是慢性瘙癢的關鍵遞質，即使在沒有明顯炎癥的皮膚病中，JAK抑制劑也能通過直接神經元JAK抑制實現減輕瘙癢癥狀[9]。瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP) 離子通道由傷害性神經元選擇性表達，可直接激活癢覺感受器，介導急慢性瘙癢，其中TRPV1受體在瘙癢的傳遞中起重要作用。有研究表明，JAK抑制劑可能通過對TRPV1受體直接抑制實現廣泛抗瘙癢作用[10]。

3 JAK抑制劑在瘙癢性皮膚病中的應用研究

3.1AD AD是最常見的炎癥性皮膚病，強烈瘙癢是其最典型和最突出的癥狀，對患者生活質量有重要影響。目前，關于JAK抑制劑在AD中的應用研究較多，系統應用JAK抑制劑治療AD已經被載入2020版《中國特應性皮炎診療指南》。巴瑞替尼(baricitinib)是一種口服JAK1和JAK2選擇性抑制劑，在一項為期16周的Ⅱ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，124例中重度AD患者局部應用糖皮質激素4周，后隨機分入安慰劑組、巴瑞替尼2 mg·次-1·d-1組或巴瑞替尼4 mg·次-1·d-1組，結果顯示，巴瑞替尼各劑量組疾病嚴重程度多項指標均顯著改善。值得注意的是，對瘙癢的改善在第1周就已開始，與安慰劑加糖皮質激素的16%～17%相比，巴瑞替尼4 mg·次-1·d-1加糖皮質激素在第4周時瘙癢數字評分(numeric rating scale，NRS)變化達到45%，AD評分(scoring atopic dermatitis，SCORAD)瘙癢變化達44%[11]。烏帕替尼(upadacitinib)與阿布羅替尼(abrocitinib)是兩種選擇性JAK1口服抑制劑，一項III期研究結果顯示，接受烏帕替尼30 mg和烏帕替尼15 mg治療的患者，分別在首次給藥后1和2 d觀察到有臨床意義的瘙癢減輕。2018年美國食品藥品管理局(FDA)將阿布羅替尼認證為突破性藥物用于中重度AD患者的治療。阿布羅替尼第二和第三階段試驗研究數據表明，每日口服阿布羅替尼200和100 mg均可明顯改善AD癥狀和體征，且與安慰劑相比，阿布羅替可在1 d內迅速并顯著改善瘙癢[12]。阿布羅替尼Ⅲ期臨床研究JADE COMPARE中，將中重度AD患者隨機分入阿布羅替尼200 mg組(口服，1次·d-1)、阿布羅替尼100 mg組(口服，1次·d-1)，dupilumab300 mg組(皮下注射，每2周1次)或安慰劑組，結果顯示，第2周時，在瘙癢反應方面，阿布羅替尼200 mg止癢效果優于dupilumab[13]。在日本，局部使用迪高替尼(delgocitinib)已被批準作為成人AD二線治療方案，這也是首個治療AD的局部JAK抑制劑[14]。日本開展的一項III期臨床試驗中，納入成年中重度AD患者158例，第1周迪高替尼組瘙癢評分低于賦形劑組，且在第1天夜間即明顯降低，并隨著時間推移保持不變[15]。泛JAK抑制劑托法替尼外用制劑也顯示出減輕AD患者瘙癢程度的作用，在一項為期4周的IIa期研究中，從接受治療的第2天開始，2%托法替尼軟膏組患者瘙癢嚴重程度評分顯著降低[16]。另一種表現出止癢活性的JAK抑制劑是魯索替尼(ruxolitinib)，該藥是一種JAK1和JAK2 抑制劑。在一項為期8周的隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗中，307例輕中度AD成年患者隨機分配到安慰劑組、曲安西龍組、0.15%魯索替尼、0.5%魯索替尼和1.5%魯索替尼1次·d-1組及1.5%魯索替尼組2次·d-1組，結果顯示，所有魯索替尼乳膏方案都顯著和持久地改善了瘙癢NRS評分，其中1.5%魯索替尼組2次·d-1組，在治療36 h內觀察到瘙癢癥狀明顯改善(1.5%魯索替尼組2次·d-1組1.8，安慰劑組0.2，P<0.000 1)[17]。

3.2銀屑病 銀屑病是一種由遺傳與環境共同作用誘發的免疫介導的慢性、復發性、炎癥性、系統性疾病，典型臨床表現為鱗屑性紅斑或斑塊，瘙癢也是其最常見的臨床癥狀之一[18]。在兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗研究中，共有1861例中重度銀屑病患者被以2：2：1比例隨機分配到5 mg托法替尼組、10 mg托法替尼組或安慰劑組。結果顯示，在給藥后1 d，與安慰劑組比較，托法替尼組瘙癢嚴重程度項目(itch severity item，ISI)評分迅速改善，第16周，托法替尼5 mg、bid組瘙癢嚴重程度項目評分(ISI評分)下降2.9～3.2分，托法替尼10 mg、bid組下降3.8～4.0分，安慰劑組僅下降0.2～0.3分，這種瘙癢程度降低在整個52周的治療過程中得以維持[19]。在一項托法替尼與依那西普治療中重度銀屑病的對照試驗中，患者隨機接受口服托法替尼5 mg或10 mg，bid、皮下注射依那西普50 mg，每周兩次或安慰劑治療12周，在開始治療的1 d內，兩種劑量托法替尼治療組患者瘙癢程度(通過ISI測量)迅速顯著降低，且在治療期間，托法替尼組瘙癢程度評分降幅均比依那西普組更大[20]。在一項IIb期研究中，對輕度至中度斑塊型銀屑病成人患者采用每天1或2次托法替尼軟膏(2%和1%)治療。結果顯示，在用藥第2天和第3天，2%托法替尼軟膏每日2次組和每日1次組瘙癢癥狀明顯緩解[21]。以上研究顯示，JAK抑制劑對銀屑病患者瘙癢癥狀緩解作用十分迅速。

3.3慢性手部濕疹 慢性手部濕疹常見于醫療保健人員、理發師、廚師、清潔工和直接手工制造業從事者，以紅斑、水泡、皸裂角化過度為主要臨床表現，其伴隨的瘙癢癥狀對患者生活質量產生顯著負面影響。目前沒有FDA批準的慢性手部濕疹治療方法，輕度至中度慢性濕疹患者通常使用潤膚劑或高效糖皮質激素或鈣調神經磷酸酶抑制劑治療，但這些治療效果通常不令人滿意[22]。在一項為期8周的隨機、雙盲、IIa期前瞻性研究中，91例患者被以2：1比例隨機分組以接受迪高替尼軟膏或安慰劑治療，結果顯示接受迪高替尼治療的患者第8周“不癢”比例高于安慰劑組[23]。口服JAK抑制劑古沙替尼(gusacitinib)治療慢性手部濕疹的第2階段試驗也初步報告了有希望的結果[22]。

3.4扁平苔蘚 扁平苔蘚是一種原因不明的以瘙癢皮疹為特征的炎癥性皮膚病，臨床試驗NCT03697460評估了魯索替尼對扁平苔蘚的療效[24]。SHAO等[25]研究發現，γ-干擾素通過JAK2/STAT1增強扁平苔蘚中細胞介導的角質形成細胞毒性，并通過使用CRISPR-Cas9 KO細胞和JAK抑制劑巴瑞替尼的體外細胞共培養模型研究，確定了JAK抑制劑是扁平苔蘚有希望的治療藥物。但目前尚缺乏巴瑞替尼或其他JAK抑制劑對扁平苔蘚患者的更多的臨床療效數據。

3.5慢性特發性瘙癢 慢性特發性瘙癢指沒有任何已知疾病過程的情況下出現的慢性瘙癢，盡管皮膚炎癥較輕，但慢性特發性瘙癢患者報告的瘙癢程度高于AD患者。OETJEN等[9]通過研究發現，神經元JAK1是慢性瘙癢關鍵遞質，并對5例在其他抗炎治療失敗后的嚴重慢性特發性瘙癢患者給予JAK抑制劑托法替尼治療，結果顯示，口服托法替尼治療1個月后，5例患者瘙癢癥狀均明顯改善。但JAK抑制劑在這種情況下療效還需要更大規模臨床試驗來確定。

此外，魯索替尼成功用于治療慢性自發性蕁麻疹的病例被報道[26]；兩例病例報道證實了口服魯索替尼治療可改善皮膚受累的高嗜酸粒細胞綜合征的相關瘙癢[27-28]；FUKUYAMA等[29]研究表明，在過敏性接觸性皮炎模型中，口服托法替尼和奧拉替尼(oclacitinib)對炎癥反應的影響不大，但可顯著降低小鼠瘙癢程度，而局部應用托法替尼和奧拉替尼具有止癢和抗炎雙重作用。這些發現為過敏性接觸性皮炎等過敏性皮膚病提供了新的治療選擇。

4 JAK抑制劑不良反應

目前關于JAK抑制劑的安全研究表明，其系統用藥最常見的不良反應為輕度或中度感染，包括帶狀皰疹、單純皰疹、上呼吸道感染、傳染性腸炎和尿路感染等，其他不良事件包括頭痛、痤瘡、惡心、疲勞、體質量增加，也有報道顯示少量接受JAK抑制劑治療的患者出現變態反應、血栓栓塞等[30-32]。實驗室指標的異常包括血紅蛋白水平、紅細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞計數降低，肝酶升高，血脂異常，但總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇未見變化，未增加心血管不良事件風險[33]。此外，由于JAK抑制劑在抑制免疫的同時削弱了干擾素及自然殺傷細胞的腫瘤監測功能，從長遠來看，使用JAK抑制劑也可能增加腫瘤患病風險[34]。JAK抑制劑局部用藥較安全且耐受性良好，不良反應輕微，有報道出現紅斑、色素沉著等不良反應，但無明確系統毒性[35]。

5 結束語

越來越多的證據表明，JAK/STAT信號通路是許多瘙癢性皮膚疾病的關鍵通路。小分子藥物JAK抑制劑可通過作用于炎癥信號或瘙癢的傳導通路實現抗瘙癢作用。使用JAK抑制劑成為AD、銀屑病、扁平苔蘚、慢性特發性瘙癢等多種瘙癢性皮膚病的一種有前景的治療選擇，并可能擴展到包括蕁麻疹、結節性癢疹等疾病的治療，也可能代表了一種對傳統抗炎藥治療無效的瘙癢性疾病的新治療策略。與單克隆抗體相比，JAK抑制劑口服或局部用藥的方式及其較低的生產成本，可能有利于其在皮膚病治療中的應用。到目前為止，JAK抑制劑的安全性報告似乎是可以接受的，但其遠期療效和安全性及其使用劑量的規范仍需要更多證據和更大規模的臨床研究證實。如果JAK抑制劑被批準用于治療瘙癢性疾病，將標志著無效使用抗組胺藥物時代的結束。其中，JAK抑制劑的局部運用可能避免與全身治療相關的不良反應的發生，可能更有希望在臨床上得到應用。