《世界衛生組織結核病整合指南模塊4：藥物敏感結核病的治療》解讀

袁媛 盧水華

世界衛生組織(World Health Organization，WHO)于2010年發布了治療藥物敏感結核病(drug susceptible tuberculosis，DS-TB)的建議方案[1]。此后，這一方案廣泛應用，但是部分患者因治療時間較長未能完成6個月的治療方案。基于兩項Ⅲ期臨床試驗[2-3]，WHO發布的2022年版指南首次增加了2021年最近一輪指南制定小組給出的相關循證建議，即推薦療程4個月的方案治療DS-TB[4]。筆者現就最新的2022年版指南對DS-TB的治療方案進行解讀。

一、指南重點推薦內容

1.使用6個月的方案治療DS-TB：(1)新發肺結核患者應接受含6個月利福平的治療方案，即：2H-R-Z-E/4H-R(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)(強烈推薦，證據質量高)。①該建議也適用于肺外結核(除了中樞神經系統、骨或關節結核)，專家組建議延長治療時間。②WHO建議為所有結核病患者提供監督和支持，以確保其完成整個治療過程。③WHO建議進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，以制定標準治療方案。(2)在可行的情況下，新發肺結核患者的最佳給藥頻率是整個治療過程中每日1次給藥(強烈推薦，證據質量高)。(3)在所有藥物敏感肺結核患者中，不建議在治療的強化和持續階段使用每周3次給藥，每日給藥仍是推薦的給藥頻率(有條件的推薦，證據質量極低)。(4)推薦使用固定劑量復方制劑而不是單獨的藥物制劑治療DS-TB患者(有條件的推薦，證據質量低)。(5)在整個治療過程中接受含利福平方案治療的新發肺結核患者，如果在強化期結束時發現痰涂片陽性，不建議延長強化期(強烈推薦，證據質量高)。

2.使用4個月的方案治療DS-TB：(1)≥12歲的藥物敏感肺結核患者可能會接受為期4個月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺(2H-P-M-Z/2H-P-M；P：利福噴丁；M：莫西沙星)方案(有條件的推薦，中等質量證據)——新推薦。(2)3個月至16歲的兒童和青少年患有非重癥結核病[無耐多藥/利福平耐藥結核病(MDR/RR-TB)的懷疑或證據]，應使用4個月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R](強烈推薦，中等質量證據)——新推薦。①非重癥結核病定義：外周淋巴結結核；無氣道阻塞的胸內淋巴結結核；單純性結核性胸腔積液或少菌非空洞性病變，局限于一個肺葉，無粟粒狀。②不符合非重癥結核病標準的兒童和青少年應接受標準的6個月治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)。③在HIV感染或異煙肼耐藥的高流行地區，建議在治療的前2個月使用乙胺丁醇。

3.合并HIV感染的DS-TB治療和抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)：(1)建議合并HIV感染的結核病患者至少接受與HIV陰性結核病患者相同的結核病治療時間(強烈推薦，證據質量高)。(2)在HIV感染者中，無論CD4+T淋巴細胞計數如何，都應在開始結核病治療的2周內盡快開始ART(成人和青少年：強烈推薦，證據質量低到中等；兒童和嬰兒：強烈推薦，證據質量極低)。

4.輔助類固醇在治療結核性腦膜炎和心包炎中的應用：(1)對于結核性腦膜炎患者，應使用地塞米松或潑尼松龍在6～8周內逐漸減量的初始輔助皮質類固醇治療(強烈推薦，中等質量證據)。(2)對于結核性心包炎患者，可以使用初始輔助皮質類固醇治療(有條件的推薦，證據質量極低)。

二、DS-TB治療方案的選擇

1. 6個月的治療方案[2H-R-Z(E)/4H-R]：包括2個月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，然后是4個月的異煙肼和利福平。建議對所有DS-TB 患者使用該方案。對于兒童(通常定義為<10歲)，建議對HIV感染高流行地區和異煙肼耐藥地區的患者或兒童HIV感染者在治療的前2個月內加入乙胺丁醇。但在所有其他情況下，可以省略乙胺丁醇，形成2H-R-Z/4H-R方案。

2. 4個月的治療方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)：包括2個月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺，然后是2個月的利福噴丁、異煙肼和莫西沙星。無論結核病的嚴重程度如何，都建議所有≥12歲患者使用該方案。

3. 4個月的H-R-Z(E)方案：包括2個月的異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，加用或不加用乙胺丁醇，然后對3個月至16歲之間的非嚴重肺部或周圍淋巴結結核患者使用異煙肼和利福平治療2個月。建議對HIV感染高流行地區和異煙肼耐藥地區的患者或兒童和青少年HIV感染者在治療的前2個月使用乙胺丁醇。

4.合并HIV感染的DS-TB的治療：無論CD4+T淋巴細胞計數如何，建議所有合并HIV感染的DS-TB患者開始ART。盡管3種治療方案都可以在合并HIV感染的DS-TB者中啟動，但對于CD4+T淋巴細胞計數<100 個/mm3的患者，6個月的治療方案是首選方案。

5.肺外結核的治療：患有肺外結核的成人患者符合6個月方案(2H-R-Z-E/4H-R)的條件，但中樞神經系統、骨或關節結核患者除外，專家建議對其進行更長時間的治療(即9～12個月)。3個月至16歲的肺外結核僅限于外周淋巴結(即未累及其他部位)的兒童患者，應接受4個月方案[2H-R-Z(E)/2H-R]的治療。在患有結核性腦膜炎的兒童和青少年中，可以使用兩種替代方案：12個月方案(強烈推薦)和6個月方案(有條件推薦)。目前不建議將6個月的結核性腦膜炎治療方案用于兒童和青少年HIV感染者。

6.特殊情況下DS-TB的治療：對于糖尿病患者，由于胰島素不會發生與抗結核藥物的相互作用，部分專家建議在結核病治療開始時使用胰島素，以實現更快的痰細菌學轉化并防止藥物-藥物相互作用。在妊娠患者中，應用DS-TB的標準治療方案被認為是安全的，并且其用藥帶來的不良反應的風險超過了未經治療的結核病帶來的嚴重風險。只要母親接受了至少2周的DS-TB治療，就不需要隔離嬰兒。孕婦通常接受標準的6個月方案(2H-R-Z-E/4H-R)治療。目前，尚缺乏關于在妊娠期間使用4個月方案(2H-P-M-Z/2H-P-M)的證據。老年患者中，80歲以上的患者應避免選擇吡嗪酰胺，并且考慮其他藥物之間相互作用(如利福平)。慢性腎病患者中，對于透析中的DS-TB患者，應在透析周期后給予每周3次吡嗪酰胺和乙胺丁醇給藥，并關注電解質紊亂。在慢性肝臟疾病患者的結核病管理中，專家建議最初每周監測氨基轉移酶，治療第2個月后每2周監測1次。當氨基轉移酶恢復到正常上限的2倍以下時，可以重新開始利福平聯合乙胺丁醇治療；3～7 d后，檢查氨基轉移酶降至正常水平后，可重新使用異煙肼，隨后重新檢查氨基轉移酶；如果癥狀再次出現或氨基轉移酶再次升高，應停止最后加用的藥物，并用推薦藥物中的另一種藥物替換；若出現長期或嚴重的肝毒性，但耐受異煙肼和利福平，這種情況下吡嗪酰胺可能會被永久停用，治療最終會延長至9個月。穩定期慢性肝臟疾病(CTP≤7)的DS-TB患者中，可能可以耐受包括異煙肼、利福平和乙胺丁醇的治療方案，但不包括吡嗪酰胺(這是6個月方案中肝毒性最大的藥物)。專家建議，在這種情況下，異煙肼和利福平的持續期延長至7個月，而這3種藥物的強化期為2個月。

三、解讀和比較

1. 2010年版[1]、2017年版[5]和2022年版[4]指南中部分建議完全一致：(1)2010年版指南中，推薦肺結核患者應接受包含6個月的治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)，這條建議沿用至今。(2)2010年版指南建議在可行的情況下，新發結核病患者的最佳給藥頻率為整個治療過程中的每日給藥，2022年版指南中仍然建議每日1次的給藥頻率。(3)2017年版指南建議在治療DS-TB患者時，使用抗結核固定劑量復合制劑，而不是單獨的藥物配方。2022年版指南仍然建議使用抗結核固定劑量復合制劑。(4)三版指南均建議在整個治療過程中接受含利福平方案治療的新發肺結核患者，如果在強化期結束時發現痰涂片陽性，不建議延長強化期。(5)2010年版指南中建議攜帶HIV的結核病患者接受抗結核治療的時間至少應與HIV陰性結核病患者相同。該條建議在新版指南中仍然推薦。(6)2017年版指南建議結核性腦膜炎患者應使用地塞米松或潑尼松龍的初始輔助皮質類固醇治療，在6～8周內逐漸遞減。2022年版指南與2017年版指南一致。(7)2017年版指南建議結核性心包炎患者可使用初始輔助皮質類固醇治療。2022年版指南與2017年版指南一致。(8)2010年版指南中建議應逐步淘汰2H-R-Z-E/6H-E治療方案，故該方案在新版指南中已被淘汰，不推薦使用。

2. 2010年版、2017年版和2022年版指南中部分更新的建議：(1)2010年版指南中建議結核病患者可以接受每日強化治療，然后是每周3次的持續治療[2H-R-Z-E/4(H-R)3]；若患者沒有攜帶HIV或生活在HIV感染高流行地區，則整個治療過程中每周3次給藥可作為每日給藥的另一種選擇。2017年版指南中建議在強化和持續治療階段均不使用每周3次的給藥方案，每日1次仍然是推薦的給藥頻率。2022年版指南和2017年版一致。(2)2010年版指南中建議對于使用一線抗結核藥物治療的痰涂片陽性肺結核患者，可在強化治療階段結束時進行痰涂片鏡檢；對于新發患者，如果強化期結束(第2個月)獲得的標本是痰涂片陽性，最好在第3個月月底進行痰涂片鏡檢；對于新發患者或以前治療過的患者，如果治療第3個月底痰標本涂片陽性，應進行痰培養和藥敏試驗。2022年版指南建議將快速分子檢測作為結核病和利福平耐藥的初步檢測方法，用于既往有或無結核病病史的患者。在治療的第2個月和治療結束時，如果患者臨床癥狀沒有改善，或在其他時間，如果懷疑治療失敗，可對異煙肼、利福平和莫西沙星的耐藥性進行檢測。(3)2010年版指南中提出若在耐多藥低或中等水平的國家，如果無法常規獲得基于分子生物學的快速藥敏檢測結果以指導個體患者管理，可以接受包含一線抗結核藥物的再治療方案(2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E；S：鏈霉素)。2017年版指南中對于需要結核病再治療的患者，不應再開第二類方案的處方，并應進行藥敏試驗。(4)2017年版指南提出對藥物敏感的肺結核患者，4個月含氟喹諾酮類藥物的方案不應使用，6個月基于利福平的2H-R-Z-E/4H-R方案仍然是推薦的方案。2022年版指南中建議≥12歲的藥物敏感肺結核患者，可接受4個月的異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的治療方案。(5)2022年版指南新提出對于3個月至16歲的非重癥結核病兒童和青少年(無MDR/RR-TB的懷疑或證據)，應使用4個月的治療方案[2H-R-Z(E)/2H-R]。(6)2010 年版指南中建議對于已知HIV陽性的結核病患者和生活在HIV感染高流行地區的結核病患者應至少在強化階段每天接受結核病治療；對于鞏固期，患者的最佳給藥頻率也是每日給藥；如果這些患者不能每天持續給藥，則在持續給藥期間每周3次是可接受的給藥頻率。2022年版指南中建議所有結核病治療方案的給藥頻率均為每日1次。(7)2010 年版指南中對于已知HIV陽性的結核病患者和生活在HIV感染高流行地區的結核病患者應接受至少6個月含利福平的治療方案。2017年版指南建議對于攜帶HIV并在結核病治療期間接受ART的藥物敏感肺結核患者，建議采用6個月的標準治療方案，而不是8個月或更長時間的延長治療。2022年版指南中DS-TB的推薦治療方案療程不超過6個月。對于攜帶HIV的結核病患者，4個月的DS-TB治療方案并不遜于6個月的方案。(8)2022年版指南新提出在合并HIV感染者中，無論CD4+T淋巴細胞數量如何，都應在開始結核病治療的2周內盡快開始ART。

四、展望

綜上所述，2022版指南首次發布針對DS-TB患者的4個月治療方案的指南。該指南較為詳盡地給出了推薦意見，與2010年版和2017年版指南比較，前者療程更短。但目前尚無針對妊娠期婦女、哺乳期婦女、小于12歲的兒童、CD4+T淋巴細胞計數<100 個/mm3的HIV陽性患者的推薦指南。并且，2022年版指南中利福噴丁的用量為1200 mg/d，其用量為我國藥典規定劑量的7～14倍，后續還需臨床試驗證明是否適用于中國人群[6]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻袁媛：起草文章；盧水華：對文章的知識性內容作批評性審閱