烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片對(duì)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎伴焦慮和抑郁患者的影響研究

莫達(dá)瑜，劉英超，王飛達(dá)，倪思憶，沈雁*

本研究?jī)r(jià)值：

隨著對(duì)炎癥性腸?。↖BD）研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)精神心理因素對(duì)IBD患者病情及預(yù)后均具有重要影響。烏靈膠囊具有抗焦慮、抗抑郁作用，但目前關(guān)于其改善IBD患者病情和焦慮、抑郁狀態(tài)的臨床研究較少。本研究針對(duì)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎（UC）伴焦慮、抑郁患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片可有效改善此類患者臨床癥狀，減輕患者病情嚴(yán)重程度、炎性反應(yīng)、焦慮情緒、抑郁情緒，提高患者生活質(zhì)量，烏靈膠囊可作為優(yōu)化UC患者綜合治療方案的選擇之一。

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以結(jié)腸炎癥、潰瘍形成為主要病理特點(diǎn)的慢性不可治愈性疾病，是炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD）的主要類型之一。有流行病學(xué)調(diào)查顯示目前我國(guó)IBD發(fā)病率已升至1.74/10萬(wàn)人年，其中UC患病率高達(dá)（120～200）/10萬(wàn)人［1-2］。UC具有終身復(fù)發(fā)性且臨床癥狀遷延難愈、治療周期長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用高，這不僅會(huì)對(duì)患者生理功能、心理健康、社會(huì)功能及生存質(zhì)量造成諸多不良影響，而且會(huì)給有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前，IBD的病因和確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為UC的發(fā)生可能與遺傳、環(huán)境、心理、腸道菌群、免疫等多種因素有關(guān)［3］。

近年來(lái)，精神心理因素在IBD發(fā)病中的作用日益受到關(guān)注：有研究表明IBD患者普遍存在焦慮、抑郁狀態(tài)，且焦慮、抑郁嚴(yán)重程度常與UC疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)［4-5］；長(zhǎng)期處于焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)可加重UC患者腸道炎性反應(yīng)并導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展、生活質(zhì)量受損［6-8］。因此，IBD已被重新定義為一種伴有心身障礙特征的消化道常見病，精神心理因素與腸道病變發(fā)生、發(fā)展間的雙向交互關(guān)系使得心理治療成為包括UC在內(nèi)的IBD優(yōu)化治療方案的重要組成部分，以“生物-心理-社會(huì)”為特點(diǎn)的新醫(yī)學(xué)治療模式成為IBD領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。

烏靈膠囊是從珍貴藥材烏靈參中分離有效成分并精制而成的純中藥制劑，臨床應(yīng)用在腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）等消化系統(tǒng)心身疾病中已取得良好療效［9］。本研究旨在探討烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片對(duì)活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者的影響，以期為UC的優(yōu)化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、浙江省立同德醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診或住院的活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者120例，病情嚴(yán)重程度為輕、中度。采用雙盲隨機(jī)化法將所有患者分為對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組、聯(lián)合治療組，每組30例。對(duì)照組患者中男14例，女16例；年齡20～81歲，平均年齡（39.1±14.6）歲；病程1～18年，平均病程（8.3±5.2）年；病情嚴(yán)重程度：輕度16例，中度14例。黛力新組患者中男15例，女15例；年齡19～83歲，平均年齡（38.7±15.2）歲；病程1～19年，平均病程（8.1±4.9）年；病情嚴(yán)重程度：輕度14例，中度16例。烏靈膠囊組患者中男13例，女17例；年齡22～80歲，平均年齡（38.3±15.0）歲；病程2～18年，平均病程（8.3±5.5）年；病情嚴(yán)重程度：輕度16例，中度14例。聯(lián)合治療組患者中男15例，女15例；年齡21～81歲，平均年齡（38.6±15.0）歲；病程2～19年，平均病程（8.4±5.1）年；病情嚴(yán)重程度：輕度13例，中度17例。四組患者性別（χ2=0.368）、平均年齡（F=0.014）、平均病程（F=0.014）、病情嚴(yán)重程度（χ2=0.900）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院、浙江省立同德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知曉本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)具備下列5項(xiàng)條件者準(zhǔn)予納入：（1）符合活動(dòng)期UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情嚴(yán)重程度為輕、中度；（2）符合焦慮、抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）入組前1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)抗焦慮、抑郁藥物；（4）小學(xué)以上文化程度、具備基本的讀寫能力；（5）自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 具備下列條件之一者予以排除：（1）伴有嚴(yán)重并發(fā)癥；（2）存在嚴(yán)重心、肺疾病或肝、腎功能損傷；（3）患有惡性腫瘤；（4）伴有精神疾病或認(rèn)知障礙；（5）妊娠或哺乳期女性；（6）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或不耐受；（7）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)。1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 具備下列條件之一者予以剔除：（1）在研究過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他影響觀察結(jié)果的情況，經(jīng)研究者判斷后停止參加研究；（2）在研究過(guò)程中不愿繼續(xù)采用相應(yīng)治療方案、主動(dòng)退出研究；（3）因使用某種禁用藥物而導(dǎo)致無(wú)法評(píng)價(jià)臨床療效；（4）未按研究既定治療方案進(jìn)行治療；（5）檢測(cè)記錄缺失。

1.3 活動(dòng)期UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和病情嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)活動(dòng)期UC的診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年·北京）》［10］，即主要結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析，在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎基礎(chǔ)上做出診斷；若診斷存疑，則應(yīng)在一定時(shí)間（一般為6個(gè)月）后進(jìn)行內(nèi)鏡及組織病理學(xué)復(fù)查。參照改良Mayo評(píng)分判斷活動(dòng)期UC患者病情嚴(yán)重程度。改良Mayo評(píng)分包含排便次數(shù)、便血、結(jié)腸黏膜表現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)4項(xiàng)，4項(xiàng)評(píng)分相加介于3～5分為輕度，6～10分為中度，11～12 分為重度［10］。

1.4 焦慮、抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn) 焦慮、抑郁的診斷分別參照焦慮自評(píng)量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS），SAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分≥50分診斷為焦慮，SDS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分≥53分診斷為抑郁［11］。

1.5 治療方法 對(duì)照組患者僅給予美沙拉嗪緩釋片〔商品名：頗得斯安，輝凌國(guó)際制藥（瑞士）有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20181183，規(guī)格：0.5 g/片〕口服，2片/次，3次/d。黛力新組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氟哌噻噸美利曲辛片（商品名：黛力新，丹麥靈北制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20171104，規(guī)格：10.5 mg/片）口服，1片/次，早晨、中午各1次。烏靈膠囊組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990048，規(guī)格：0.33 g/粒）口服，1粒/次，3次/d。聯(lián)合治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予烏靈膠囊和氟哌噻噸美利曲辛片治療，用量用法同上。四組患者均連續(xù)治療8周（1個(gè)療程），治療期間忌食生冷、辛辣、油膩之物。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 主要臨床癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［12］，分別于治療前后評(píng)估四組患者主要臨床癥狀（腹瀉、黏液膿血便、腹痛）嚴(yán)重程度，無(wú)癥狀計(jì)0分，輕度計(jì)1分，中度計(jì)2分，重度計(jì)3分；3項(xiàng)主要臨床癥狀積分相加為總分。

1.6.2 改良Mayo評(píng)分 比較四組患者治療前后改良Mayo評(píng)分［10］。改良Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 改良Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（分）Table 1 The Modified Mayo scoring system

1.6.3 炎性反應(yīng)指標(biāo) 分別于治療前后采集四組患者空腹靜脈血3 ml，室溫自然凝固10～20 min后以3 000 r/min的速率離心10 min（離心半徑為10 cm），分離血清。采用自動(dòng)血沉分析儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）水平。

1.6.4 SAS、SDS評(píng)分 比較四組患者治療前后SAS、SDS評(píng)分。SAS共包含20個(gè)條目，其中正向條目15個(gè)，反向條目5個(gè)；采用四級(jí)評(píng)分法，1～4級(jí)分別代表“沒有或很少時(shí)間”“小部分時(shí)間”“相當(dāng)多時(shí)間”“絕大部分或全部時(shí)間”，計(jì)1～4分；SAS評(píng)分越高表明焦慮程度越重［11］。SDS共包含20個(gè)條目，其中正向條目10個(gè)，反向條目10個(gè)；采用四級(jí)評(píng)分法，1～4級(jí)分別代表“沒有或很少時(shí)間”“小部分時(shí)間”“相當(dāng)多時(shí)間”“絕大部分或全部時(shí)間”，計(jì)1～4分；SDS評(píng)分越高表明抑郁程度越重。

1.6.5 炎癥性腸病生活質(zhì)量問卷（inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）評(píng)分 分別于治療前后采用IBDQ評(píng)價(jià)四組患者生活質(zhì)量。IBDQ共包含4個(gè)維度、32個(gè)問題，分別為腸道癥狀（含10個(gè)問題）、全身癥狀（含5個(gè)問題）、情感功能（含12個(gè)問題）、社會(huì)功能（含5個(gè)問題），每個(gè)問題計(jì)1～7分；4個(gè)維度評(píng)分相加為總分，總分越高表明生活質(zhì)量越好［13］。

1.6.6 安全性評(píng)價(jià) 四組患者均于治療后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，同時(shí)記錄四組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例完成研究情況 對(duì)照組患者中剔除2例，完成28例；黛力新組患者中剔除1例，完成28例；烏靈膠囊組患者中剔除1例，完成29例；聯(lián)合治療組患者中剔除2例，完成28例。最終共113例患者完成研究。

2.2 主要臨床癥狀積分 四組患者治療前腹瀉、黏液膿血便、腹痛積分及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組患者治療后腹瀉、黏液膿血便、腹痛積分及總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后腹瀉、黏液膿血便、腹痛積分及總分低于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，四組患者治療后腹瀉、黏液膿血便、腹痛積分及總分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組患者治療前后主要臨床癥狀積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of pre- and post-treatment main clinical symptom score in the four groups

表2 四組患者治療前后主要臨床癥狀積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of pre- and post-treatment main clinical symptom score in the four groups

注：a表示與對(duì)照組相比P＜0.05，b表示與黛力新組相比P＜0.05，c表示與烏靈膠囊組相比P＜0.05

組別 例數(shù) 腹瀉 黏液膿血便治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 28 2.0±0.4 1.2±0.3 8.678 ＜0.001 1.2±0.2 0.6±0.1 12.644 ＜0.001黛力新組 28 2.1±0.3 1.3±0.4 8.581 ＜0.001 1.2±0.3 0.6±0.1 9.491 ＜0.001烏靈膠囊組 29 1.9±0.3 1.2±0.1 13.845 ＜0.001 1.2±0.2 0.5±0.1ab 14.213 ＜0.001聯(lián)合治療組 28 2.0±0.3 0.9±0.2abc 15.358 ＜0.001 1.2±0.2 0.4±0.1abc 16.775 ＜0.001 F值 1.77 11.30 0.12 25.69 P值 0.157 ＜0.001 0.948 ＜0.001總分治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 2.0±0.4 1.4±0.4 6.764 ＜0.001 5.1±0.5 3.1±0.4 16.692 ＜0.001黛力新組 2.2±0.3 1.0±0.4a 12.663 ＜0.001 5.2±0.4 3.0±0.4 19.916 ＜0.001烏靈膠囊組 2.1±0.3 1.0±0.3a 15.542 ＜0.001 5.0±0.5 2.4±0.3ab 25.476 ＜0.001聯(lián)合治療組 2.0±0.3 0.6±0.2abc 21.134 ＜0.001 5.0±0.4 1.8±0.2abc 37.452 ＜0.001 F值 2.39 26.60 1.26 90.48 P值 0.072 ＜0.001 0.292 ＜0.001組別 腹痛

2.3 改良Mayo評(píng)分 四組患者治療前改良Mayo評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組患者治療后改良Mayo評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后改良Mayo評(píng)分低于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，四組患者治療后改良Mayo評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 四組患者治療前后改良Mayo評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of pre- and post-treatment modified Mayo score in the four groups

表3 四組患者治療前后改良Mayo評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of pre- and post-treatment modified Mayo score in the four groups

注：a表示與對(duì)照組相比P＜0.05，b表示與黛力新組相比P＜0.05，c表示與烏靈膠囊組相比P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 28 6.3±0.9 2.0±0.3 23.284 ＜0.001黛力新組 28 6.5±0.9 1.9±0.3 26.941 ＜0.001烏靈膠囊組 29 6.2±1.0 1.7±0.4ab 23.478 ＜0.001聯(lián)合治療組 28 6.2±1.2 1.4±0.3abc 21.253 ＜0.001 F值 0.56 18.16 P值 0.646 ＜0.001

2.4 炎性反應(yīng)指標(biāo) 四組患者治療前ESR及血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組患者治療后ESR及血清CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后ESR及血清CRP、TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，四組患者治療后ESR及血清CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 四組患者治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of pre- and post-treatment inflammatory response indicators in the four groups

表4 四組患者治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of pre- and post-treatment inflammatory response indicators in the four groups

注：ESR=紅細(xì)胞沉降率，CRP=C反應(yīng)蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6；a表示與對(duì)照組相比P＜0.05，b表示與黛力新組相比P＜0.05，c表示與烏靈膠囊組相比P＜0.05

CRP（mg/L）治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 28 24.6±1.1 18.4±1.6 16.973 ＜0.001 28.37±2.81 23.49±3.63 5.623 ＜0.001黛力新組 28 25.1±1.4 17.7±1.4 19.738 ＜0.001 28.91±3.34 23.13±3.25 6.568 ＜0.001烏靈膠囊組 29 24.4±1.7 15.8±1.2ab 22.027 ＜0.001 29.28±2.89 20.27±2.37ab 12.980 ＜0.001聯(lián)合治療組 28 25.0±1.6 13.5±2.2abc 22.649 ＜0.001 29.78±2.59 17.19±1.67abc 21.633 ＜0.001 F值 1.48 50.06 1.16 30.05 P值 0.223 ＜0.001 0.327 ＜0.001組別 例數(shù) ESR（mm/1 h）IL-6（μg/L）治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 65.22±3.47 40.59±3.32 27.129 ＜0.001 72.99±5.71 50.23±4.14 17.088 ＜0.001黛力新組 64.39±4.19 38.58±4.66a 21.787 ＜0.001 74.05±5.44 49.02±3.44 20.571 ＜0.001烏靈膠囊組 65.17±4.05 29.60±3.10ab 37.584 ＜0.001 73.76±5.50 43.91±4.49ab 22.652 ＜0.001聯(lián)合治療組 63.89±4.92 25.71±3.40abc 33.751 ＜0.001 73.32±5.28 35.90±2.97abc 32.689 ＜0.001 F值 0.66 105.88 0.21 81.72 P值 0.576 ＜0.001 0.893 ＜0.001組別 TNF-α（μg/L）

2.5 SAS、SDS評(píng)分 四組患者治療前SAS、SDS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組患者治療后SAS、SDS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后SAS、SDS評(píng)分低于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，黛力新組、烏靈膠囊組、聯(lián)合治療組患者治療后SAS、SDS評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組患者治療后SAS、SDS評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 四組患者治療前后SAS、SDS評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of pre- and post-treatment SAS and SDS scores in the four groups

表5 四組患者治療前后SAS、SDS評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of pre- and post-treatment SAS and SDS scores in the four groups

注：SAS=焦慮自評(píng)量表，SDS=抑郁自評(píng)量表；a表示與對(duì)照組相比P＜0.05，b表示與黛力新組相比P＜0.05，c表示與烏靈膠囊組相比P＜0.05

SDS評(píng)分治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 28 56.1±2.1 55.4±1.9 1.211 0.231 57.4±2.7 56.4±2.8 1.277 0.207黛力新組 28 57.1±2.0 48.0±1.7a 18.412 ＜0.001 58.2±2.9 52.0±2.0a 9.161 ＜0.001烏靈膠囊組 29 56.2±2.8 49.7±1.4ab 11.492 ＜0.001 58.6±2.6 52.7±2.1a 9.498 ＜0.001聯(lián)合治療組 28 56.0±2.0 45.3±1.6abc 22.012 ＜0.001 58.4±2.6 46.5±2.2abc 18.562 ＜0.001 F值 1.41 185.80 1.07 88.79 P 值 0.243 ＜0.001 0.365 ＜0.001組別 例數(shù) SAS評(píng)分

2.6 IBDQ評(píng)分 四組患者治療前腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能評(píng)分及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組患者治療后腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能評(píng)分及總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能評(píng)分及總分高于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，黛力新組、烏靈膠囊組、聯(lián)合治療組患者治療后腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能評(píng)分及總分均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前相比，對(duì)照組患者治療后腸道癥狀、全身癥狀及總分均升高，而治療后情感功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 四組患者治療前后IBDQ評(píng)分比較（±s，分）Table 6 Comparison of pre- and post-treatment IBDQ score in the four groups

表6 四組患者治療前后IBDQ評(píng)分比較（±s，分）Table 6 Comparison of pre- and post-treatment IBDQ score in the four groups

注：a表示與對(duì)照組相比P＜0.05，b表示與黛力新組相比P＜0.05，c表示與烏靈膠囊組相比P＜0.05

全身癥狀治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 28 50.1±1.6 58.2±2.2 -15.565 ＜0.001 23.8±1.1 25.9±1.5 -6.128 ＜0.001黛力新組 28 49.8±1.6 58.1±1.4 -20.623 ＜0.001 23.9±1.0 28.9±2.0a -11.905 ＜0.001烏靈膠囊組 29 50.5±1.2 57.4±1.5 -18.732 ＜0.001 24.3±1.2 29.5±1.2a -16.536 ＜0.001聯(lián)合治療組 28 50.4±1.1 65.1±1.9abc -35.599 ＜0.001 24.0±1.0 32.4±2.0abc -20.132 ＜0.001 F值 1.46 116.64 1.15 68.38 P值 0.229 ＜0.001 0.334 ＜0.001組別 例數(shù) 腸道癥狀組別 情感功能 社會(huì)功能 總分治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 60.6±3.5 62.5±3.8 -1.945 0.057 25.4±1.4 25.9±1.5 -1.376 0.174 157.4±3.2 171.9±3.7 -15.592 ＜0.001黛力新組 58.9±3.3 67.8±3.0a -10.622 ＜0.001 26.1±1.9 33.8±1.9a -15.320 ＜0.001 158.8±3.2 190.6±3.4a -36.202 ＜0.001烏靈膠囊組 59.0±3.6 68.2±3.8a -9.436 ＜0.001 26.0±1.6 33.0±1.6a -16.984 ＜0.001 158.7±3.1 188.4±3.8ab -32.820 ＜0.001聯(lián)合治療組 58.8±3.7 73.7±4.4abc-13.829 ＜0.001 25.3±1.7 36.2±2.5abc -18.762 ＜0.001 157.3±2.9 205.3±4.8abc -44.863 ＜0.001 F值 1.64 40.96 1.71 150.33 1.92 334.13 P值 0.184 ＜0.001 0.170 ＜0.001 0.130 ＜0.001

2.7 安全性評(píng)價(jià) 四組患者治療后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均未見明顯異常；治療期間對(duì)照組患者中出現(xiàn)腹脹1例，黛力新組患者中出現(xiàn)失眠1例，均可自行緩解，未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

精神心理因素與IBD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)：一方面，臨床癥狀的反復(fù)發(fā)作性、病情復(fù)發(fā)的不可預(yù)知性及疾病的不可治愈性等不僅給IBD患者帶來(lái)了軀體上的不適與痛苦，也給多數(shù)患者造成了巨大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，易引發(fā)或加重多種不良心理狀態(tài)；另一方面，焦慮和/或抑郁的持續(xù)存在可影響IBD的發(fā)病、病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)及患者生存質(zhì)量。研究表明，IBD患者與普通人群相比更易出現(xiàn)不同程度的強(qiáng)迫行為、神經(jīng)質(zhì)、敏感、依賴、易激惹、易怒、焦慮、抑郁、內(nèi)向、悲觀等負(fù)性情緒，其中以焦慮和抑郁最為突出［4］。NEUENDORF等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，IBD患者焦慮障礙患病率為4.9%～36.5%，平均為20.5%，抑郁障礙患病率為9.9%～20.5%，平均為15.2%。2017年在法國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查結(jié)果顯示，約1/2的IBD患者伴有抑郁癥，約1/3的IBD患者伴有焦慮癥［15］。在英國(guó)開展的一項(xiàng)為期2年的前瞻性研究結(jié)果顯示，疾病活動(dòng)使IBD患者焦慮發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高近6倍［16］。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究表明，焦慮和抑郁是IBD患者最常見的心理問題，且疾病活動(dòng)期IBD患者焦慮、抑郁發(fā)生率明顯高于緩解期IBD患者［17-18］。另有研究表明，IBD患者在疾病確診前便可出現(xiàn)焦慮、抑郁，且伴有焦慮、抑郁的IBD患者平均發(fā)病年齡明顯低于不伴焦慮、抑郁者，提示焦慮、抑郁與IBD 的發(fā)病有關(guān)［19］。

近年來(lái)，精神心理因素與IBD之間的雙向交互關(guān)系受到越來(lái)越多的重視，面對(duì)以焦慮、抑郁為代表的不良心理狀態(tài)給IBD患者綜合治療帶來(lái)的全新挑戰(zhàn)，心理治療將成為IBD傳統(tǒng)治療的重要補(bǔ)充和優(yōu)化治療方案的重要選擇。臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中應(yīng)盡早識(shí)別伴有焦慮、抑郁的IBD患者并給予及時(shí)、適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)，以期達(dá)到緩解臨床癥狀、降低疾病活動(dòng)度和復(fù)發(fā)率、減少不必要的治療升級(jí)、提高患者治療依從性和生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后等目的。

CASTILLO等［20］研究發(fā)現(xiàn)，與沒有或伴輕度抑郁癥的UC患者相比，合并中、重度抑郁癥的UC患者出現(xiàn)疾病活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。一項(xiàng)包含763 449例UC患者的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，UC患者發(fā)病前后出現(xiàn)的情緒障礙均會(huì)對(duì)病情進(jìn)展造成消極影響［21］。NARULA等［22］進(jìn)行的一項(xiàng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12年的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，研究初始即伴有焦慮癥狀的IBD患者與一般IBD患者相比更易出現(xiàn)不良預(yù)后，其主要表現(xiàn)為高疾病活動(dòng)度、高復(fù)發(fā)率和高住院率等。關(guān)于IBD患者生活質(zhì)量的研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者確診后10、20年健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-related Quality of Life，HRQoL）評(píng)分明顯降低［23-24］，約半數(shù)患者出現(xiàn)工作效率低下甚至活動(dòng)喪失等問題［15］。目前，臨床上用以治療包括IBD在內(nèi)的消化道心身障礙性疾病的一線藥物主要包括5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），三環(huán)類抗抑郁藥、丁螺環(huán)酮及米氮平等常用于IBD患者的心理治療，但長(zhǎng)期應(yīng)用上述藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)問題始終困擾著臨床。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療IBD在安全性方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，是一種適合長(zhǎng)期使用的補(bǔ)充和替代療法。烏靈參是烏靈菌的俗稱，是我國(guó)傳統(tǒng)珍貴中藥材之一，其性味甘淡平，無(wú)毒，入心、胃、膀胱經(jīng)，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神、疏肝解郁等功效。烏靈膠囊是由烏靈參深層發(fā)酵的菌絲體經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)精制而成的純?yōu)蹯`菌粉，是具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁、認(rèn)知功能改善、腦保護(hù)作用等的國(guó)家一類新藥［9］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，烏靈膠囊可通過(guò)提高腦內(nèi)谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）含量、谷氨酸脫羧酶（GAD）活性，激活GABA受體而發(fā)揮抗焦慮、抗抑郁作用［25-26］，也有研究表明烏靈膠囊的抗抑郁作用還可能與線粒體轉(zhuǎn)位蛋白（外周苯二氮?受體）介導(dǎo)的線粒體自噬有關(guān)［27］。近年研究發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊中區(qū)別于其他真菌類藥物的獨(dú)特抗抑郁活性成分5-甲基蜂蜜曲霉素可能通過(guò)選擇性抑制單胺氧化酶A活性而發(fā)揮抗抑郁作用［28］。目前，烏靈膠囊已廣泛應(yīng)用于治療IBS、FD、胃食管反流病等消化系統(tǒng)心身疾病并被證實(shí)臨床療效可靠、安全性高，能有效提高此類患者睡眠質(zhì)量，緩解患者焦慮和抑郁情緒。

目前，關(guān)于烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片對(duì)活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者的影響研究較少見。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后腹瀉、黏液膿血便、腹痛積分及總分、改良Mayo評(píng)分、ESR、血清CRP水平、血清TNF-α水平、血清IL-6水平、SAS評(píng)分、SDS評(píng)分低于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會(huì)功能評(píng)分及總分高于對(duì)照組、黛力新組、烏靈膠囊組，表明烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片可有效改善活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者臨床癥狀，減輕患者病情嚴(yán)重程度、炎性反應(yīng)、焦慮情緒、抑郁情緒，提高患者生活質(zhì)量，與既往研究結(jié)果一致，推測(cè)烏靈膠囊可能通過(guò)減輕活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者焦慮、抑郁情緒而緩解UC嚴(yán)重程度，烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片能夠發(fā)揮出較單藥更佳的心理干預(yù)效果。

本研究安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，四組患者治療后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均未見明顯異常，治療期間僅2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)但均可自行緩解，提示烏靈膠囊聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片用于治療活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者的安全性較高。因此，烏靈膠囊可作為優(yōu)化UC患者綜合治療方案的選擇之一，但由于本研究病例數(shù)有限、病例來(lái)源局限，因此研究結(jié)果可能存在一定選擇偏倚，今后還需開展多中心、大樣本研究以進(jìn)一步驗(yàn)證烏靈膠囊對(duì)活動(dòng)期UC伴焦慮、抑郁患者的影響。

作者貢獻(xiàn)：莫達(dá)瑜、王飛達(dá)、倪思憶進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文撰寫；莫達(dá)瑜負(fù)責(zé)論文的修訂；劉英超對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；沈雁進(jìn)行文章的構(gòu)思、結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校。

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