新突發(fā)傳染病（新冠肺炎）中醫(yī)藥防治策略：系統(tǒng)辨靶論治△

趙旭，吳承釗，3，王伽伯，王睿林，牛明，王仲霞，李朋彥，柏兆方*，肖小河*

1.中國人民解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部，北京 100039；

2.中國人民解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心 全軍中醫(yī)藥研究所，北京 100039；

3.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，四川 成都 611137；

4.首都醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069；

5.中國人民解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心 血液病醫(yī)學(xué)部，北京 100071；

6.中國人民解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心 營養(yǎng)科，北京 100039

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，以下簡稱新冠肺炎）疫情席卷世界，目前已造成全球逾5 億人感染，累計死亡人數(shù)超過600 萬[1]。隨著疫苗和抗病毒藥物的問世，疫情快速擴散的勢頭得到遏制，但由于病毒突變株的不斷出現(xiàn)，使得針對早期毒株開發(fā)的疫苗和抗病毒化學(xué)藥控制疫情發(fā)展的難度不斷提升，抗擊新冠肺炎亟須更加廣譜高效的防控手段。

中醫(yī)藥在歷次新突發(fā)傳染病防治中均發(fā)揮了獨特作用，前期面對嚴重性呼吸道綜合征（SARS）、甲型流感病毒（H1N1）、埃博拉病毒（Ebola）等疫情均取得了較好的防控效果。新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，中醫(yī)藥全面參與疫情防控救治，在第一時間制定并形成了中醫(yī)藥抗擊新冠肺炎“三方三藥”（清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方和金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液）。臨床試驗顯示，中醫(yī)藥不僅明顯改善了患者臨床癥狀，而且顯著降低了無癥狀感染者及輕型和普通型向重型和危重型的發(fā)展[2-4]，安全性好、可及性好，又一次體現(xiàn)了中醫(yī)藥在抗擊新突發(fā)傳染病中的特色優(yōu)勢，同時也提升了中醫(yī)藥參與新突發(fā)傳染病防治和公共衛(wèi)生事件的應(yīng)急處置能力。

1 中醫(yī)藥在我國防治新突發(fā)傳染病的前世與今生

傳染病在中醫(yī)學(xué)中屬于疫病、癘氣、瘟疫、溫病、傷寒等范疇。中醫(yī)藥防治傳染病已有數(shù)千年的歷史，防治傳染病成就了中醫(yī)藥學(xué)一座又一座高峰。其中，《傷寒論》《溫病條辨》作為中醫(yī)藥“四大經(jīng)典”中的兩部臨床醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作[5]，均因傳染病防治而彪炳史冊，創(chuàng)立了著名的傷寒學(xué)說與溫病學(xué)說，以及臟腑辨證、衛(wèi)氣營血辨證、八綱辨證等多種辨證體系，建立了“未病先防”“正氣存內(nèi)，邪不可干”“扶正祛邪”“異病同治”等防治法則，所形成的系列防治傳染病經(jīng)典名方如麻杏石甘湯、銀翹散等傳承至今且廣泛應(yīng)用。

抗擊新冠肺炎所形成的“三藥三方”也均是以經(jīng)典名方為基礎(chǔ)加減化裁而得。臨床試驗和基礎(chǔ)研究顯示，中醫(yī)藥在改善臨床癥狀、縮短恢復(fù)時間、抑制炎癥因子風(fēng)暴及降低重癥化率等方面具有明確療效[6-7]，同時較高的安全性與高度可及性尤其適用于重大傳染病疫情的防控[8]。“三藥三方”被成功寫入了中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[9]。2021 年中醫(yī)藥“三方”均成功獲得了國家新藥注冊，“大疫出良藥”之說在當(dāng)今社會也得到再現(xiàn)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥在新突發(fā)傳染病防治中的獨特優(yōu)勢與價值。

特別值得一提的是，世界衛(wèi)生組織（WHO）2022 年3 月31 日正式發(fā)布《世界衛(wèi)生組織中醫(yī)藥救治新冠肺炎專家評估會報告》[10]，來自世界衛(wèi)生組織6 個區(qū)域的21 名國際專家參加了該評估會。會議明確指出，中藥能有效治療新冠肺炎，降低輕型、普通型病例轉(zhuǎn)為重癥的比例，縮短新冠肺炎癥狀消退時間，改善輕型和普通型患者的臨床預(yù)后。報告同時鼓勵成員國考慮中國形成并應(yīng)用的整合醫(yī)學(xué)模式（中西醫(yī)結(jié)合模式），有效管理當(dāng)前疫情并對未來可能發(fā)生的大流行做好準備。

2 本團隊在中醫(yī)藥防治新冠肺炎研究中的創(chuàng)新與實踐

2020 年新冠肺炎疫情暴發(fā)伊始，肖小河應(yīng)邀擔(dān)任國務(wù)院新型冠狀病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)組核心成員，全面參與科學(xué)技術(shù)部系列抗病毒藥物、干細胞治療、血清療法、中醫(yī)藥等在新冠肺炎救治、預(yù)防和康復(fù)中的可行性論證及方案優(yōu)化，針對抗疫攻關(guān)中的重大關(guān)鍵科技問題及時提出咨詢意見和建議，積極協(xié)助項目組梳理總結(jié)階段性攻關(guān)成果，同時參與北京市中醫(yī)藥抗疫專家組工作，為抗擊新冠肺炎疫情貢獻防控策略。

同時，肖小河還作為中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心防治新冠肺炎專家組中醫(yī)藥小組負責(zé)人，帶領(lǐng)團隊在第一時間開展新冠肺炎中西醫(yī)結(jié)合救治工作，建立了融辨病論治、辨證論治與辨靶論治于一體的中醫(yī)藥科學(xué)組方創(chuàng)新模式——系統(tǒng)辨靶論治（target-combined holistic treatment）[11]，成功研 制“克冠一號”。通過國際注冊首個中西醫(yī)結(jié)合治療新冠肺炎隨機對照試驗（RCT）研究，結(jié)果表明“克冠一號”可顯著降低新冠肺炎重癥化率。通過“克冠一號”的研發(fā)，探索建立了一套中醫(yī)藥防治新突發(fā)傳染病臨床科研協(xié)同攻關(guān)模式。研究成果發(fā)表后，得到鐘南山院士等中外專家高度認可。

2.1 建立中醫(yī)藥防治新突發(fā)傳染病臨床科研協(xié)同攻關(guān)創(chuàng)新模式，成功研制“克冠一號”方，并用于新冠肺炎臨床救治

在新冠肺炎暴發(fā)初期，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心作為新冠肺炎患者定點收治醫(yī)院，在第一時間成立中醫(yī)藥臨床小組和中醫(yī)藥研究小組，探索建立了中醫(yī)系統(tǒng)整體觀指導(dǎo)下的辨證、辨病與辨靶三結(jié)合的創(chuàng)新診療模式“系統(tǒng)辨靶論治”，基于該模式迅速優(yōu)選并制定中醫(yī)藥方“克冠一號”（圖1），并申請國家發(fā)明專利（公開號：CN112891398A）。

圖1 辨證診療融合分子對接技術(shù)的中醫(yī)組方快速優(yōu)選模式

具體而言，臨床與科研小組采取“背靠背式”工作模式，即在宏觀層面，中醫(yī)臨床小組根據(jù)COVID-19 與SARS 的發(fā)病特點、臨床癥狀、中醫(yī)證候及傳變規(guī)律等方面的相似性和差異性，確定清宣疫癘之濕濁為基本治療思路，采用清熱、利濕、活血為主要治法，選用銀翹散、桑菊飲為基礎(chǔ)方合三仁湯加減初擬防治新冠肺炎的組方；在微觀層面，中醫(yī)科研小組選擇與疾病發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)的病毒入胞蛋白人細胞表面受體血管緊張素酶Ⅱ（ACE2）、病毒表面刺突蛋白（S-pro）作為關(guān)鍵靶標，開展了基于計算化學(xué)的藥效物質(zhì)篩選工作，發(fā)現(xiàn)了30 個與上述蛋白靶點具有較高結(jié)合能的中藥成分，主要歸屬于金銀花、桑葉、連翹、甘草、苦杏仁等10 味中藥[12]。

基于“系統(tǒng)辨靶論治”模式擬制的“克冠一號”，既符合中醫(yī)辨證論治特點，又有計算化學(xué)生物學(xué)證據(jù)支持，可以預(yù)測其作用靶標和機制，在中醫(yī)和西醫(yī)臨床均有很好的依從性，易于推廣應(yīng)用及未來國際化拓展[11]。

2.2 前瞻性RCT 試驗證實，“克冠一號”能顯著降低普通型新冠肺炎患者向重癥化發(fā)展

“克冠一號”主要用于普通型新冠肺炎患者，第一時間成功開展國際注冊（ClinicalTrials.gov：NCT 04251871），成為首個新冠肺炎中西醫(yī)結(jié)合治療臨床RCT 方案，中西醫(yī)結(jié)合治療和西醫(yī)基礎(chǔ)治療按1∶1 隨機分組。期中分析結(jié)果表明：與西醫(yī)對照組相比，中西醫(yī)結(jié)合組顯著降低呼吸窘迫綜合征（ARDS）發(fā)生率（從26.1%降低到4.2%，P＜0.05），有效地阻斷了疾病重癥化發(fā)展；顯著降低平均發(fā)熱復(fù)常時間（從5.4 d縮短到2.2 d，P＜0.05）；明顯提高了中度或重度肺炎患者的胸片復(fù)常率（從42.9%提高到88.9%）；且未觀察到明顯不良反應(yīng)[13]（圖2）。提示中西醫(yī)結(jié)合治療新冠肺炎具有較明顯的優(yōu)勢，可作為治療新冠肺炎的重要手段。

圖2 中西醫(yī)結(jié)合方案RCT試驗治療新冠肺炎結(jié)果

2.3 提出并證實中醫(yī)藥（“克冠一號”）阻斷新冠肺炎重癥化“攘外安內(nèi)”機制假說，為中醫(yī)藥防治新冠肺炎重癥化提供全新的科學(xué)詮釋

對于“克冠一號”的作用機制，筆者提出了中醫(yī)藥防治新冠肺炎的“攘外安內(nèi)”機制假說：一方面，方劑所含潛在的抗病毒成分可能通過阻止病毒入胞、切斷病毒復(fù)制達到降低病毒載量的目的，相當(dāng)于阻止外敵入侵，首先發(fā)揮第一波“攘外”的作用；分子對接結(jié)果顯示，藥效成分可通過阻斷ACE2/S-pro 互作、抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3CLpro）水解活性、競爭性抑制RNA 聚合酶（RdRP）蛋白等方式直接抑制病毒（圖3）；同時所含調(diào)節(jié)免疫和抗炎成分能夠改善機體免疫狀態(tài)，避免細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，相當(dāng)于軍民團結(jié)抵御外侮，發(fā)揮第二波“攘外”的作用。對接結(jié)果提示中藥藥效成分可干擾白細胞介素-6（IL-6）與糖蛋白130（gp130）形成復(fù)合物，從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，藥理實驗也證實“克冠一號”對脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷（ALI）有保護作用（圖4）[14]。另一方面，“克冠一號”成分保護ACE2 不受病毒Spro 影響，使ACE2 代謝血管緊張素的功能恢復(fù)，從而改善微循環(huán)及血管內(nèi)皮損傷，改善微血管通透性，使血管收縮和局部組織缺血得到緩解，提升血氧飽和度，從而發(fā)揮“安內(nèi)”的作用[13]（圖5）。綜上，“克冠一號”借助“攘外”和“安內(nèi)”兩方面作用，阻斷新冠肺炎重癥化進程。

圖3 “克冠一號”成分與新型冠狀病毒關(guān)鍵蛋白對接圖

圖4 “克冠一號”對LPS誘導(dǎo)小鼠急性肺損傷保護作用

圖5 “克冠一號”治療新冠肺炎的機制——“攘外安內(nèi)”假說

“克冠一號”的成功開發(fā)及臨床應(yīng)用是中醫(yī)辨靶論治的成功范例，體現(xiàn)了宏微結(jié)合、靶證結(jié)合、內(nèi)外共司的系統(tǒng)辨靶論治思想。相關(guān)研究工作得到鐘南山院士、鄭永齊院士等中外專家高度認可并獲專題述評，認為該工作創(chuàng)新了中醫(yī)藥防治新突發(fā)傳染病協(xié)同攻關(guān)模式和方法[15-16]。系統(tǒng)辨靶論治為中西醫(yī)結(jié)合阻斷新冠肺炎提供了有力的臨床證據(jù)和理論依據(jù)，也為中西醫(yī)結(jié)合防治重大新突發(fā)傳染病摸索出一套可復(fù)制、可推廣的快速響應(yīng)機制及關(guān)鍵技術(shù)。

3 中醫(yī)藥防治新突發(fā)傳染病的前景與未來

進入21 世紀，烈性傳染病重大疫情已多次在全球范圍內(nèi)暴發(fā)，隨著全球社會經(jīng)濟一體化進程加快，新突發(fā)傳染病極易迅即地從區(qū)域流行演變?yōu)槿虼罅餍校粌H給人們生命健康帶來嚴重威脅，同時為生產(chǎn)生活、社會經(jīng)濟乃至國際發(fā)展格局帶來嚴重沖擊。尋找和建立更加快速高效、科學(xué)有力的新突發(fā)傳染防控對策和救治方案，將是擺在全人類面前愈加緊迫且不可回避的重大挑戰(zhàn)。

中醫(yī)藥干預(yù)新突發(fā)傳染病已經(jīng)形成了較完整的理論體系及西方醫(yī)學(xué)難以取代的優(yōu)勢。在新突發(fā)傳染病來襲時，臨床往往缺乏有效的防治藥物，篩選開發(fā)新藥又極大地受限于研制周期，難以及時應(yīng)用于臨床救治，同時單一靶標的化學(xué)藥開發(fā)策略在面臨易突變病原微生物時也略顯無力。中醫(yī)藥憑借其特有的中醫(yī)辨證理論、中藥配伍和臨床可及性優(yōu)勢，在新冠肺炎防治中發(fā)揮了不可替代的關(guān)鍵作用，尤其是中西醫(yī)結(jié)合治療方案在降低重癥化率、病死率和改善癥狀方面顯示出了突出優(yōu)勢。

然而，雖然中醫(yī)藥在抗擊新突發(fā)傳染病（新冠肺炎）中表現(xiàn)出色，但距離“做明白，講清楚”還存在差距。筆者認為，未來應(yīng)在取得初步臨床療效的基礎(chǔ)上，進一步擴大臨床試驗范圍，獲得高質(zhì)量、國際公認的臨床和基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)證據(jù)；同時結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)知識和技術(shù)手段，深入闡明中醫(yī)藥防治新突發(fā)傳染病（新冠肺炎）的作用機制及中醫(yī)防疫理論的科學(xué)內(nèi)涵，促進國內(nèi)外學(xué)者和社會公眾對中醫(yī)藥抗疫作用的認知和理解。在此基礎(chǔ)上，推動形成系統(tǒng)性中醫(yī)藥應(yīng)對新突發(fā)傳染病模式和技術(shù)方案，從而為抗擊新突發(fā)傳染病（新冠肺炎）乃至解決世界衛(wèi)生醫(yī)療難題貢獻更多的智慧和力量。