2021年國內外免疫學研究重要進展①

劉 娟 曹雪濤 （海軍軍醫大學免疫學研究所暨醫學免疫學國家重點實驗室，上海 200433）

2021 年，免疫學在基礎理論研究和轉化應用方面蓬勃發展，國內外研究成果顯著。在全球新冠疫情持續蔓延的大背景下，免疫學研究者在深入認識免疫應答與免疫調控基本原理、揭秘新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）、腫瘤等重大疾病的發病機制和免疫學特征、開拓免疫相關疾病的免疫學研究新技術新方法等方面取得重要突破。基礎理論方面，天然免疫系統的抗原識別與炎癥應答、細胞死亡的分子調控機制和免疫學效應以及神經系統與免疫系統的交叉調控等領域取得諸多創新性成果；臨床轉化應用方面，在新冠肺炎和腫瘤等免疫相關重大疾病的免疫學原理和防治手段方面取得持續性突破。這些進展不僅對免疫學和生命科學發展具有重大理論創新意義，對于促進疾病的預防治療、維護人類健康也起到了重大推動作用。本文將與各位同仁共同學習和總結2021年國內外免疫學研究領域的重要進展，疏漏之處，請各位同仁批評指正。

1 天然免疫識別與炎癥活化

天然免疫細胞通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）可識別來自病原微生物的病原信號，啟動天然免疫應答，抵抗病原體入侵，維持組織穩態。天然免疫應答如何識別病原體信號及如何啟動天然免疫和炎癥反應是近年免疫學研究熱點之一。

1.1 天然免疫與炎癥發生及其細胞活化機制 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌細胞壁主要成分，由脂質和多糖組成，作為細菌來源的病原相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）激活天然免疫。近期一項研究發現，沙門氏菌感染后，其LPS 的脂質部分可被宿主RNF123 分子進行泛素化修飾，該修飾對于觸發抗細菌天然免疫、清除細菌感染至關重要，該研究首次發現了非蛋白質的泛素化過程，并發現了一種宿主-細菌互作的新方式［1］。脂質的泛素化修飾在更多的免疫應答和炎癥過程中發揮的作用尚未闡明，而免疫應答過程中其他的非蛋白類物質是否也會發生泛素化修飾或其他翻譯后修飾有待進一步發掘［2-3］。

哺乳動物細胞中，免疫細胞通過胞內DNA 受體cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）識別病毒DNA，下游產生cyclic GMP-AMP（cGAMP），激活STING/IRF3通路進而促進Ⅰ型干擾素（interferons，IFN）生成，啟動抗病毒天然免疫。近期Nature雜志發表的兩篇論文報道了果蠅中的兩種新型cGAS 樣受體（cGAS-like receptors，cGLRs），研究發現，cGLR1 和 cGLR2可被RNA 和DNA 病毒活化，下游活化STING 和NF-κB依賴的抗病毒免疫，cGLR1可由dsRNA激活而催化環二核苷酸3'2'-cGAMP 產生；而cGLR2 可由目前未知的刺激物激活產生2'3'-cGAMP 及3'2'-cGAMP［4-5］。上述工作解析了果蠅中存在的 cGLR 的新功能，豐富了對cGAS-STING 信號通路在抗病毒天然免疫中的機制認識［6］。

另外一項研究揭示了環嘧啶3′，5′-環胞苷單磷酸（cCMP）和3′，5′-環尿苷單磷酸（cUMP）在細菌抗病毒免疫中的第二信使作用。cCMP 和cUMP 作為第二信使介導細菌抗病毒免疫，細菌嘧啶環化酶家族可在噬菌體感染后誘導cCMP和cUMP合成，繼而促發抗病毒免疫應答功能，對該酶家族底物選擇的特異性以及對抗病毒天然免疫信號活化的具體調控機制有待進一步闡明［7］。

天然免疫細胞分化發育及其與基質微環境的相互作用一直是備受關注的課題。中國科學技術大學田志剛課題組和法國馬賽大學ERIC VIVIER團隊合作在Science雜志發表論文，報道了成年肝臟造血前體細胞向1 型天然淋巴細胞（type 1 innate lymphoid cells，ILC1）的分化路徑及調控機制，揭示了天然淋巴細胞的骨髓外發育新機制。研究發現，成年肝臟中分布胎肝來源的造血前體細胞，這些細胞可向肝臟駐留ILC1 發育，且該過程受肝臟ILC1自分泌的IFN-γ 信號正反饋調控，揭示了固有淋巴細胞的骨髓外發育新路徑，為闡明肝臟天然免疫功能機制提供了理論依據［8］。上海市免疫學研究所蘇冰教授課題組在Nature 雜志發表論文，報道了一群新型腸道間質細胞及其在腸道炎癥和上皮損傷修復中的功能。研究發現，腸道炎癥損傷過程中，一群位于腸道干細胞niche底部的腸道間質細胞在ROS 信號誘導下激活MAP3K2-ERK5-KLF2 信號通路，上調R-spondin1表達，從而促進上皮增殖及損傷修復，為腸道修復和再生及疾病臨床治療研究提供了新思路［9］。此外，曹雪濤課題組鑒定了一種被稱為lnc-Cxcl2的新lncRNA，發現在病毒感染過程中lnc-Cxcl2 可通過抑制肺上皮細胞Cxcl2 表達進而抑制中性粒細胞介導的肺組織炎癥反應，為控制肺組織炎癥損傷和提高病毒感染等炎癥性疾病治療效果提供了新方向［10］。

1.2 炎癥小體活化和調控機制 炎癥小體是天然免疫防御的重要成分，在多種PAMPs 刺激下活化caspase-1 促進 IL-1β 前體剪切，生成成熟 IL-1β，參與機體抵抗病原體免疫應答。炎癥小體是機體抵抗曲霉菌（aspergillosis）的重要成分，但該啟動過程的具體PAMP 成分尚不清楚。近期研究證實，來自煙曲霉的多糖半乳糖氨基半乳聚糖（polysaccharide galactosaminogalactan，GAG）是激活 NLRP3 炎癥小體的PAMP。機制研究表明，GAG 可結合核糖體蛋白進而抑制細胞翻譯，以活化NLRP3 炎癥小體。GAG 缺陷的曲霉菌突變體無法激活炎癥小體，從而表現出更強的感染性，相應地，回補GAG 可通過激活炎癥小體保護小鼠免受葡聚糖硫酸鈉鹽（dextran sulfate sodium，DSS）誘導的腸炎，揭示了炎癥小體的新型活化機制，為腸道炎癥、真菌感染等疾病的防治提供了新的靶標［11］。

液液相分離（liquid-liquid phase separation，LLPS）廣泛參與細胞生命活動，其在免疫細胞發育分化和應答活化中的作用引發關注。中國科學技術大學朱書課題組聯合哈佛大學醫學院吳皓課題組在Cell雜志發表論文，報道了NLRP6 發生相分離可促發dsRNA 誘導的炎癥小體活化及抗病毒免疫應答。課題組發現NLRP6炎癥小體形成過程中，NLRP6通過其內在無序多聚賴氨酸序列K350-354 發生多價相互作用、相分離和炎癥小體活化。NLRP6 缺陷或NLRP6 K350-354A 突變小鼠在病毒感染時表現出炎癥小體激活抑制，并在腸道微生物群刺激下處于穩定狀態，進一步證實NLRP6 的LLPS 對其抗微生物天然免疫發揮關鍵作用，該研究首次報道了炎癥小體活化過程中的LLPS 及其對天然免疫活化的關鍵作用［12］。

2 T細胞應答活化與調控

適應性免疫應答過程中，效應性T 細胞與調節性T 細胞（regulatory T cells，Treg）互相拮抗與調節，促進機體有效清除入侵病原體的同時維持機體免疫穩態。近期研究對機體如何巧妙調節效應性T細胞與Treg的功能平衡方面取得進展。

2.1 效應性T 細胞活化調控機制 免疫應答受胞內代謝通路和代謝分子的精密調控。隨著研究深入，研究者得以更全面、更精細地觀測免疫細胞活化過程中的代謝變化，從而更準確地了解免疫應答的代謝調控機制。近期研究報道了一種基于單細胞RNA 測序和流量平衡分析的Compass 算法，用于分析免疫細胞的代謝狀態和免疫細胞功能活化的內在關聯。該研究通過Compass 預測發現Th17 致病性與精氨酸和下游多胺代謝相關，并證實多胺相關酶在致病性Th17中表達增強，而在Treg中表達被抑制。干擾多胺代謝可抑制Th17 細胞因子，促進Foxp3 表達，并將Th17 細胞的轉錄組和表觀基因組重塑為Treg 樣狀態，最終減輕中樞神經細胞組織炎癥，為從單細胞層面研究免疫細胞代謝調控、鑒定新型免疫細胞功能亞群、尋找免疫代謝相關疾病的新靶標提供了新的思路［13］。

濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cells，Tfh）是定位于淋巴濾泡的一群促進B 細胞體液免疫的T 細胞亞群，其發育分化受轉錄因子BCL-6 調控，并特征性高表達CXCR5。Tfh 細胞的分化機制和功能特點備受關注，目前對其代謝調控機制尚不清楚。近期研究揭示了磷脂酰乙醇胺代謝通路對Tfh 細胞功能活化及B細胞抗體應答的關鍵作用。研究人員通過體內CRISPR-Cas9 篩選結合功能驗證發現，CDP-乙醇胺途徑中用于從頭合成磷脂酰乙醇胺的ETNK1、PCYT2 及 SELENOI 酶分子可促進 Tfh 細胞CXCR5表達和功能，進而促進Tfh細胞分化和活化。通過CDP-乙醇胺途徑從頭合成的磷脂酰乙醇胺定位于細胞質膜外層，有助于防止CXCR5 分子降解，該研究證實了磷脂代謝在Tfh 細胞轉錄后調控中發揮的重要作用，提出了免疫信號活化的代謝調節新通路，同時也為增強體液免疫應答以激活疫苗有效性提供了新的思路［14］。

Tfh細胞活化對激活B細胞抗體生產、促進生發中心（germinal center，GC）形成具有重要作用。但在免疫應答后期，GC 應答受機體負反饋調控，以避免體液免疫過度活化以及免疫病理發生。關于Tfh 細胞活化和GC 形成的機制已有較多報道，但尚不清楚免疫系統通過何種機制促進GC 消退和收縮。近期研究表明，免疫應答過程中GC 定位的Tfh 細胞可上調Foxp3 表達，從而減弱GC 應答，提示了一種Tfh細胞內源性免疫穩態機制［15］。而 Foxp3 在 Tfh 細胞的高表達受何種轉錄機制調控，其作用發揮與Tfh細胞中其他免疫或代謝通路有怎樣的交叉調控，與Foxp3+Treg 間存在怎樣的功能互補或差異有待進一步挖掘。

細胞因子IL-27 在T 細胞應答以及調控機體抗感染和自身免疫性疾病等過程中發揮重要作用，但對其在非免疫細胞中的作用尚不清楚。近期暨南大學尹芝南課題組在Nature 雜志發表論文，報道了IL-27 信號通路作用于脂肪細胞對肥胖相關代謝綜合征的調節作用。該研究發現，CX3CR1+細胞分泌的IL-27 可激活脂肪細胞p38MAPK-PGC-1a 信號通路促進產熱關鍵蛋白解偶聯蛋白UCP1 表達，進而促進脂肪細胞能量消耗，改善胰島素抵抗，避免肥胖發生。揭示了免疫細胞和分子在代謝性疾病中的新型作用機制，為肥胖相關代謝性疾病治療提供了新的靶點［16］。

2.2 Treg 功能調控機制 Treg 是機體維持免疫穩態、控制免疫過度活化的重要成分。Treg 數量和功能紊亂可引起免疫應答失衡，可能導致自身免疫疾病、炎癥性疾病、腫瘤等免疫相關疾病發生。鑒定Treg功能與活化的內源性調控機制對深入了解自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤等的發病機制并尋找潛在治療靶點具有重要意義。最新研究表明，胞內炎癥小體受體黑色素瘤缺失因子2（absent in melanoma 2，AIM2）可通過炎癥小體非依賴方式調控Treg 功能，進而抑制自身免疫。AIM2 在Treg 中受TGF-β 誘導性高表達，且該基因啟動子區域受Treg 相關轉錄因子RUNX1、ETS1 等控制。機制研究證實，AIM2 可結合RACK1-PP2A 磷酸酶復合體從而抑制AKT 磷酸化、mTOR 和MYC 信號及胞內糖酵解，同時促進Treg 中脂質氧化磷酸化過程。通過上述過程，AIM2分子得以通過炎癥小體非依賴方式促進Treg 功能穩定，進而抑制自身免疫性疾病發生、維持免疫穩態［17］。另一項研究報道，AIM2 缺陷可增加EAE 中小膠質細胞活化和外周免疫細胞向中樞神經系統浸潤，進而促進神經炎癥和脫髓鞘過程。cGAS 和DNA-PK 協同誘導神經炎癥發生，而AIM2可下調DNA-PK-AKT3通路從而抑制神經炎癥發生。相似地，AIM2的上述免疫調節功能不依賴于炎癥小體活化［18］。揭示了AIM2 不依賴于炎癥小體而抑制自身免疫的新功能，同時AIM2-RACK1-PP2A-AKT 信號通過代謝重塑控制Treg 功能活化的新型作用通路。

基于Treg 對免疫應答的抑制性和調節性功能，Treg 已成為腫瘤免疫治療的重要靶點，但靶向Treg的治療策略會引發機體免疫應答過度活化，從而導致系統性自身免疫應答和炎癥。因此，發掘腫瘤微環境特異性Treg 功能調控機制對提高腫瘤免疫治療的有效性和安全性至關重要。最新研究表明，固醇調節因子結合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBP）依賴的脂質合成和代謝通路可抑制Treg 功能從而促進抗腫瘤免疫，但不會觸發過度的自身免疫性疾病。腫瘤內Treg SREBP 活化增加，而SREBP 裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）缺失，腫瘤內Treg 功能被抑制，IFN-γ產生增加，進而導致腫瘤生長受限以及PD-1抗腫瘤免疫治療效果增強。研究對SCAP/SREBP 信號如何調控Treg 功能活化進行了探索，發現SCAP/SREBP信號一方面可通過FASN 介導的脂肪酸從頭合成調控Treg，另一方面可通過甲羥戊酸代謝介導的蛋白異戊二烯化（geranylgeranylation）促進腫瘤中Treg PD-1 表達。證實SCAP/SREBP 介導的脂質代謝通路對腫瘤微環境特異性Treg 穩定具有重要作用，為腫瘤免疫治療提供了新的思路［19］。

3 細胞死亡與免疫調節

細胞死亡是細胞基本生物學特性之一，對免疫應答與炎癥反應發揮廣泛且重要的調控作用。揭示免疫細胞不同類型死亡方式的分子調控機制及其對炎癥性免疫應答的反饋性調控作用成為免疫學研究熱點領域。

3.1 細胞死亡的分子調控機制 細胞焦亡（pyroptosis）是一種促炎程序性細胞死亡方式，該過程下游依賴GSDMD的N端結構形成膜孔促進細胞溶解，引發炎癥因子釋放和炎癥反應。目前對于GSDMD 分子的切割已有較多認識，但對GSDMD 如何在細胞上打孔、該孔道的結構基礎以及釋放炎癥因子的分子機制尚不清楚。近期研究在該領域取得多項突破性進展。一項研究通過全基因組CRISPR/Cas9篩選體系鑒定到與mTOR 調控相關的Ragulator-Rag復合體，并證實Ragulator-Rag 復合體對GSDMD 介導的孔隙形成以及細胞焦亡發揮關鍵性作用［20］。中科院上海巴斯德研究所劉星課題組與美國哈佛大學JUDY LEBERMANN 小組合作在Science 雜志也報道了細胞焦亡的關鍵因子Rag-Ragulator 復合物，其通過CRISPR/Cas9全基因組敲除篩選鑒定出耶爾森菌感染觸發細胞焦亡的關鍵因子Rag-Ragulator復合物，并揭示該復合物激活FADD-RIPK1-caspase-8而促進細胞焦亡的分子機制［21］。

質膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）是細胞焦亡等溶解性細胞死亡的末端事件。PMR 下游引發損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）釋放而促進炎癥反應發生。長期以來PMR 被認為是一個由于細胞滲透壓失衡導致的被動破裂，而近期一項研究推翻了這一觀點，首次證實PMR 是一個由NINJ1（plasma-membrane protein ninjurin-1，質膜蛋白ninjurin-1）介導的主動性事件。該研究通過正向遺傳篩選體系（forwardgenetic screen）結合功能實驗證實NINJ 分子在細胞焦亡、細胞壞死（necrosis）和細胞凋亡（apoptosis）等多種細胞死亡中介導了PMR 發生。NINJ 分子缺陷的巨噬細胞死亡時形成持久的氣球狀形態，但無法發生PMR，從而無法引發DAMPs 釋放，這一缺陷使得NINJ 缺陷小鼠抗細菌感染能力下降。該研究提示NINJ1 通過其保守的胞外結構域促進PMR 形成，但NINJ1 調控PMR 的具體分子和結構基礎有待進一步闡明。該研究對于溶解性細胞死亡方式的PMR 形成提出了新的解釋，也為炎癥性疾病及感染性疾病防治提供了新的分子靶標［22-24］。

此外，GSDMD 剪切打孔可引發 IL-1β 和 IL-18釋放，促發炎癥反應。近期Nature 雜志兩篇論文解析了GSDMD 的成孔結構基礎，并證實GSDMD 孔道的電荷特性而非直徑大小是其釋放細胞因子的關鍵因素。研究發現，GSDMD 孔道含負電荷，而IL-1前體帶負電荷但成熟IL-1 表面帶正電荷，因而從物理學基礎揭示了GSDMD 對成熟IL-1 的釋放原理［25］。上述系列研究豐富了對GSDMD 成孔機制、炎癥因子釋放與細胞焦亡免疫效應的認識，為膿毒癥、細胞因子風暴等疾病的藥物研發和臨床診療提供了新的思路。

3.2 細胞死亡的免疫效應新機制 細胞焦亡是一種依賴GSDMD家族蛋白質膜打孔而引發的程序性細胞死亡，是機體抵抗細菌感染的重要機制。受到細菌感染后，細胞通過LPS-caspase-4/11-GSDMD 通路啟動細胞焦亡和炎癥反應，從而發揮宿主抵抗革蘭氏陰性病原菌的免疫防御作用。近期北京生命科學研究所邵峰課題組在Nature雜志報道了一種志賀菌通過介導caspase11 發生ADP-riboxanation 修飾從而逃避細胞焦亡和機體的免疫防御。研究發現，志賀菌可分泌效應蛋白OspC3，進而對宿主caspase-4/11的精氨酸R314/310 發生ADP-riboxanation 翻譯后修飾，這一修飾可阻斷caspase-4/11活化及其對GSDMD的切割，從而抑制LPS 引發的細胞焦亡及其介導的宿主抗細菌免疫應答。該研究不僅揭示了志賀菌免疫逃逸的新機制，也鑒定了一種對天然免疫具有重要調節功能的新型蛋白翻譯后修飾方式［26］。

此外，宿主死亡細胞產生的代謝物也能被病原體利用以促進其自身生長定植，體現了細胞死亡在宿主-病原體互作中的新作用。最新研究發現，沙門氏菌等腸桿菌可利用凋亡腸道上皮細胞來源的營養成分（如丙酮酸、Panx1 等）促進其自身轉錄應答，上調編碼丙酮酸甲酸裂解酶的pflB 基因表達，促進沙門氏菌腸道生長和定植。腸道細菌通過利用凋亡腸道上皮細胞代謝產物幫助其在多種情況下生長定植，如食物中毒、炎癥性疾病和化療誘導的黏膜炎癥，因而該發現對抑制腸道炎癥和細胞殺傷性腫瘤化療的腸道副作用具有重要借鑒意義［27］。

4 神經免疫

近年神經免疫（neuroimmunology）和神經炎癥（neuroinflammation）領域受到廣泛關注。機體應對內外環境改變過程中，免疫系統和神經系統建立了復雜的相互關聯，以形成機體對環境刺激的感受、應答及適應。近期研究在揭示免疫系統和神經系統在細胞水平、分子水平的相互作用機制方面取得了重要進展。

4.1 免疫細胞調節神經系統病變新機制 外周神經系統的傷害感受器（nociceptor）是機體感知內外環境危險性刺激的重要介質。天然免疫信號調控蛋白STING 在機體識別病原體感染、啟動天然免疫中發揮重要作用，近期研究發現，STING/Ⅰ型IFN 信號通路在感覺神經元的疼痛感知中發揮調節作用。缺乏STING/Ⅰ型IFN信號的小鼠表現出對傷害性刺激的過度反應，相反，鞘內活化STING 可降低小鼠和獼猴的疼痛閾值。STING依賴的抗疼痛作用依賴于Ⅰ型IFN 信號。該研究揭示了STING 信號在調控傷害感受器疼痛感知中的關鍵作用，并提示了一種潛在的疼痛干預靶點，可能具有潛在的臨床價值［28-29］。由于 STING/Ⅰ型 IFN 信號在機體抗病原體和腫瘤中也發揮重要作用，該研究為開發具有抗感染、抗腫瘤以及緩解疼痛等多重效果的藥物提供了新的思路。

免疫功能異常與持續過度的神經系統炎癥以及衰老、癲癇、神經退行性疾病、阿爾茲海默病、神經系統腫瘤等神經系統改變密切相關。近期一項研究表明，在衰老的巨噬細胞和小膠質細胞中，PGE2信號增加，通過EP2受體促進葡萄糖轉化為糖原，減少了糖酵解和線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）依賴的能量來源，從而導致了過度的炎癥反應和衰老小鼠的認知力下降。相應地，抑制髓系細胞EP2信號可通過阻斷髓系細胞代謝改變進而逆轉衰老小鼠的認知力下降。因而，該研究從巨噬細胞代謝改變的角度揭示了老齡導致的認知力下降的免疫學病因，并尋找了一種通過重塑髓系葡萄糖代謝來逆轉癡呆性疾病的新方法［30-32］。另一項研究則報道了適應性免疫系統過度活化與神經系統蛻變的關聯。研究發現，CD4+Th17 細胞參與路易體癡呆癥（Lewy body dementia，LBD）的神經元退化。LBD 患者CD4+T 細胞CXCR4 表達上調，而其配體CXCL12表達與LBD 軸突損失相關。該研究證實CXCR4-CXCL12 信號促進 LBD 中 Th17 細胞過度活化，為LBD的診斷和治療提供了潛在靶標［33-34］。

4.2 神經系統儲存和檢索免疫應答新機制 神經免疫領域關注的另一個關鍵問題是神經系統如何儲存并編碼免疫應答信息。最新研究證明，大腦皮層可儲存和檢索特定的免疫應答。研究者通過小鼠活性依賴性細胞標記（FosTRAP）捕獲了大腦島葉皮層（InsCtx）中在兩種特定的炎癥模型（DSS誘導的結腸炎和酵母多糖誘導的腹膜炎）中分別活躍的神經元群，發現對特定神經元群的重新激活可恢復特定類型的免疫反應，即結腸炎期間捕獲的InsCtx 神經元群的再激活可重現結腸炎免疫應答狀態，而腹膜炎期間捕獲的神經元群的再激活可誘導腹膜炎類似的免疫應答狀態。DSS 誘導的結腸炎期間，抑制InsCtx可減輕炎癥狀態。本研究從大腦儲存的角度拓展了免疫記憶的概念，為理解炎癥應答發生發展提供了新的視角，也為抑制炎癥性疾病提供了新的潛在途徑［35］。但免疫效應在大腦中儲存和編碼的具體機制，以及神經系統記憶如何影響免疫系統在接受刺激時的免疫效應有待進一步研究證實。

5 COVID-19的免疫學機制及疾病防治

由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）導致的COVID-19 在全球持續蔓延，給人類生命健康和公共衛生安全造成嚴重威脅。近期研究在揭示SARS-CoV-2免疫學特征、新冠肺炎病理機制及研發新型有效的抗體藥物和疫苗方面取得重要進展［36］。

5.1 免疫應答與疾病病理 SARS-CoV-2感染后刺激機體免疫應答，觸發一系列免疫反應、炎癥損傷及疾病病理過程。揭示SARS-CoV-2 感染免疫應答和炎癥損傷的細胞和分子機制對理解COVID-19 疾病病理和尋找疾病防治靶標具有重要意義。

近期一項全基因組關聯研究揭示了多個疾病嚴重性顯著關聯的基因位點，包括抗病毒限制性內切酶激活劑OAS、酪氨酸激酶2（TYK2）、二肽基肽酶9（DPP9）等，并證實IFNAR2 低表達或TYK2 高表達與COVID-19 嚴重程度相關，單核巨噬細胞趨化因子受體CCR2 高表達與COVID-19 嚴重程度相關。該全基因組關聯信息為COVID-19 的抗病毒治療提供了新的依據和潛在靶點［37］。

高通量單細胞技術促進了對COVID-19 肺臟炎癥和損傷的細胞和分子基礎的認識。質譜流式技術顯示，SARS-CoV-2 主要感染肺泡上皮細胞，并誘導與肺損傷相關的局部炎癥細胞活化。隨著疾病進展，肺組織顯示出損傷修復相關改變，包括巨噬細胞浸潤以及間充質細胞和成纖維細胞數量增加［38］。SARS-CoV-2 感染的肺泡巨噬細胞通過釋放細胞因子招募并活化T 細胞，而T 細胞產生IFN-γ可進一步促進肺泡巨噬細胞釋放炎癥細胞因子，形成肺部炎癥正反饋放大［39-40］。NK 細胞可通過識別感染的靶細胞控制SARS-CoV-2 復制，但在嚴重COVID-19中，由于TGF-β信號可抑制NK細胞活化，導致NK 細胞細胞毒性作用顯著下降［41］。牛津大學MRC WEATHERALL 分子醫學研究所、中國醫學科學院牛津研究所董濤課題組在Nature Immunology雜志發表論文，報道了NP105-113-B*07：02 特異性CTL在COVID-19 感染中的保護作用，發現NP105-113-B*07：02特異性CTL與T細胞擴增及抗病毒功能有關，對SARS-CoV-2多種變異體具有抗病毒效力［42］。

COVID-19 死亡病例肺部呈現異?；罨膯魏藖碓淳奘杉毎头闻菥奘杉毎?。與其他病毒和細菌引起肺炎相比，SARS-CoV-2感染表現出獨特的單核細胞/巨噬細胞來源的IL-1β和上皮細胞來源的IL-6。此外，COVID-19 死亡病例肺部組織再生明顯受損，表現為肺泡2 型細胞出現炎癥相關的瞬時祖細胞狀態，無法完全轉變為肺泡1 型細胞［43］。另外COVID-19 死亡患者心臟組織中多種細胞發生與疾病嚴重程度密切相關的細胞和基因改變［44］。上述研究為系統理解致死性COVID-19 的全身性和肺臟局部炎癥損傷機制提供了證據［45-46］。

北京大學張澤民課題組領銜我國多家研究團隊合作在Cell雜志報道了COVID-19免疫細胞圖譜，揭示了SARS-CoV-2 感染機制和不同疾病發病階段的免疫反應特點。該研究利用單細胞RNA 測序建立了COVID-19 免疫細胞綜合圖譜，并鑒定了疾病臨床表現與免疫學特征的相關性。研究發現，SARS-CoV-2 的病毒RNA 存在于多種上皮細胞和免疫細胞，伴隨病毒陽性細胞內的特征性轉錄組學變化。研究還發現，外周血中的巨核細胞和單核細胞來源的S100A8/A9是重癥患者細胞因子風暴的主要炎癥來源，為了解COVID-19 的發病機制和開發有效的治療策略提供了重要依據［47］。

5.2 免疫記憶與抗體藥物 研究SARS-CoV-2 感染或疫苗接種后免疫記憶的產生和維持對闡明人群免疫力和疫苗保護效力尤為重要。近期一項研究評估了SARS-CoV-2 感染后1.3 個月和6.2 個月時的體液記憶反應，發現隨著時間延長，針對SARSCoV-2棘突蛋白受體結合域（receptor binding domain，RBD）的 IgM 和 IgG 抗體滴度顯著降低，但 RBD 特異性記憶B細胞數量保持不變。記憶B細胞在6.2個月后顯示出克隆更新，其表達的抗體具有更強的體細胞高頻突變，且對RBD 突變的抗性和中和效力增強［48］。未接種疫苗的情況下，感染后 6～12 個月，RBD 抗體的反應性、中和活性和RBD 特異性記憶B 細胞數量保持相對穩定。COVID-19 康復患者接種疫苗則可進一步提高恢復期個體免疫力、提升SARS-CoV-2 抗體水平和增加特異性記憶B 細胞數量［49］。表明人體在感染SARS-CoV-2 后具備相對穩定的免疫保護力，且具備不斷優化對SARS-CoV-2的抗體免疫應答能力。

針對SARS-CoV-2 的中和性抗體在COVID-19臨床治療中發揮重要作用，開發更為高效、特異和安全的抗SARS-CoV-2單克隆抗體對提高COVID-19治療效果具有重要意義。我國在SARS-CoV-2 中和抗體類藥物研發上處于世界前列。2021年11月，北京35 例患者使用了由北京大學謝曉亮團隊自主研發的中和抗體藥物DXP-604 的“同情用藥”后，短期內病情即獲得明顯好轉。DXP-604經大規模驗證可避免病毒逃逸，目前在國內處于Ⅱ期臨床試驗階段。我國研制的另一款新冠單克隆抗體JS016 的Ⅱ期臨床試驗已完成，結果顯示JS016 可降低患者病毒滴度及轉重癥風險。目前，JS016 正在推進Ⅲ期臨床試驗。近期一項研究報道，Fc 段改良的單克隆抗體具有更高的抗SARS-CoV-2 效力，為提高抗體臨床效果提供了新的思路［50］。

5.3 病毒變異與疫苗研發 隨著SARS-CoV-2 不斷進化和變異，病毒變異株的免疫學特點和疫苗的保護效力成為關注焦點。研究發現，某些突變株的高傳播力和致病性可能與其對細胞更強的感染力以及對抗體中和能力的抵抗存在關聯。如SARSCoV-2 的B.1.617 突變對疫苗和恢復期血清發生抵抗［51］；B. 1.1.7 和 B. 1.351 突變對中和性抗體和恢復期血漿也存在一定程度抵抗［52-53］。Delta變異可在細胞受體ACE2 水平較低的情況下更有效地融合細胞膜，且能夠抵御中和性抗體的結合［54-55］。冷凍電鏡觀察到突變體D614G、B. 1.1.7 和B. 1.351 分子結構發生特征性改變，促進病毒的膜融合及其感染和傳播能力［56-58］。上述研究為深入認識SARS-CoV-2如何進化以增強病毒感染力、促進免疫逃避提供了科學依據。最新出現的新冠病毒變異株B.1.1.529（Omicron）被WHO 列為“需要關注的變異株”，尚需更多實驗證據解釋該毒株的病毒學和免疫學特點。

面對新冠病毒的持續流行和不斷變異，SARSCoV-2 疫苗開發和接種成為關鍵緊迫問題。據我國國務院聯防聯控機制數據顯示，截至2021 年11 月29日，全國累計報告接種新冠疫苗24 9981.3萬劑次，完成全程接種的人數超過11億，達到11 1050.6萬，為全球疫情防控做出重要貢獻。新冠疫苗加強針的安全性和有效性受到關注。北京大學謝曉亮團隊、首都醫科大學金榮華團隊及復旦大學余宏杰團隊合作在Cell Research 雜志發表論文，報道了RBD亞單位疫苗第三劑加強針可有效誘導針對SARSCoV-2 突變的體液免疫應答［59］。此外，復旦大學張文宏團隊在Cell Research 雜志報道了在兩劑滅活全病毒疫苗注射后，第三針亞單位疫苗加強可增強抗RBD 免疫應答和對SARS-CoV-2 及其變異毒株的中和效價［60］。上述研究證實了新冠疫苗加強針對健康成年人的安全有效性，為建立應對SARS-CoV-2突變的疫苗促進方案提供了重要依據。

研究人員在研發新型新冠疫苗方面不斷取得進展。如開發了基于黃熱病17D 減毒活疫苗（YF17D）載體的新冠病毒候選減毒疫苗［61］；表達SARS-CoV-2 prefusion 棘突蛋白的麻疹病毒疫苗（rMeV-preS）［62］；表達膜錨定prefusion 棘突蛋白的改良安卡拉痘苗病毒疫苗（MVA/S）［63］；表達全長SARS-CoV-2 刺突蛋白的重組改良安卡拉痘苗病毒疫苗（MVA-SARS-2-S）等新型疫苗［64］。編碼全長SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 BNT162b 疫苗被證明可保護恒河猴免受 SARS-CoV-2 感染［65］。BNT162b2 的臨床試驗顯示該疫苗在耐受性良好的劑量下，誘導針對廣泛變體中保守表位的適應性體液和多特異性細胞免疫應答，目前已進入全球Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗（NCT04380701、NCT04368728）［66-67］。此外，一種用I53-50 蛋白納米顆粒支架搭載SARSCoV-2棘突蛋白受體結合域的亞單位疫苗（RBD-NP）能夠刺激恒河猴產生中和抗體反應，并對SARSCoV-2 具有保護作用，已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT04742738、NCT04750343）［68］。

6 腫瘤免疫與免疫治療新進展

近年腫瘤免疫學基礎理論研究不斷深入，腫瘤免疫治療新靶點、新方法不斷涌現，尤其是CAR-T細胞治療和免疫檢查點阻斷療法技術不斷發展，在提高臨床治療效果、擴大適應證、減少毒副作用方面取得重要進展，為腫瘤治療帶來了重大突破。

6.1 表達嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的T 細胞治療 CAR-T細胞在血液系統惡性腫瘤治療取得顯著療效。靶向CD19 的CAR-T 治療在成人淋巴細胞白血病中表現出良好效果，但嚴重的毒副作用、細胞因子風暴限制了該方法的適用范圍和治療效果。近期一項研究報道了自體抗CD19嵌合CAR-T 細胞療法KTE-X19 在成年復發或難治性B 前體急性淋巴細胞白血病中的治療結果，該結果顯示，KTE-X19 在復發性或難治性B 前體急性淋巴細胞白血病成年患者中達到較高的完全緩解率或血液學恢復不完全的完全緩解率，且安全性良好，表明KTE-X19 可能給這些患者帶來長期的臨床益處［69-71］。

CAR-T 細胞療法用于實體腫瘤治療也取得重要突破。近期研究開展了區域性自體間皮素靶向的CAR-T 細胞用于治療惡性胸膜腫瘤的臨床試驗，結果顯示，間皮素靶向的CAR-T 細胞治療的區域性給藥和Pembrolizumab（PD-1 單抗）聯合治療是可行且安全的，在惡性胸膜疾病患者中可發揮抗腫瘤療效，為使用CAR-T細胞和PD-1阻斷劑進行聯合免疫治療實體瘤開辟了新的方向［72-73］。

我國于2021 年批準了自體靶向人CD19 的CAR-T 細胞治療產品（阿基侖賽注射液）上市，為我國首個批準上市的細胞治療類產品，用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，標志著我國CAR-T 細胞治療領域的重大突破。

6.2 免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）聯合免疫治療 ICB 療法在多種腫瘤中呈現了良好治療效果，其主要挑戰在于如何提高患者的治療反應性及減少治療相關不良事件。近期研究在優化聯合治療策略、最大程度限制治療毒性方面取得重要進展。一項最新的臨床試驗KEYNOTE-826（NCT03635567）表明，在接受化療的持續性、復發性或轉移性宮頸癌患者中，Pembrolizumab（PD-1單抗）治療組的無進展生存期和總生存期明顯長于安慰劑治療組，其安全性可控，為PD-1 單抗聯合化療治療此類癌癥提供了科學依據［74］。另外一項研究表明，Atezolizumab（PD-L1單抗）和Bevacizumab（VEGF單抗）在對先前接受化療的晚期腹膜間皮瘤的治療中能可提高反應率和生存率［75］。上述研究為基于免疫檢查點抑制劑的腫瘤聯合治療提供了新的依據和視角［76-77］。

6.3 腫瘤免疫微環境與腫瘤免疫逃逸新機制 髓系細胞是腫瘤微環境的重要組分，在抗腫瘤免疫應答、腫瘤免疫逃逸及腫瘤免疫治療反應中均發揮關鍵作用。近年以髓系細胞為靶點的腫瘤免疫治療引發關注。近期一項研究鑒定了人和小鼠肺部腫瘤中巨噬細胞的來源和特性，證明組織駐留巨噬細胞在腫瘤形成早期階段發揮關鍵作用。研究發現，腫瘤形成早期，組織內的巨噬細胞聚集在腫瘤細胞附近形成了獨特的腫瘤微環境，以促進腫瘤細胞的上皮-間充質轉化和侵襲性，并誘導有效的Treg 反應，促進腫瘤免疫逃逸，確定了組織駐留巨噬細胞在早期肺癌中的重要作用，提供了早期肺癌病變防治的新型重要靶點［78-80］。

表觀調控在抑制機體抗腫瘤免疫中具有重要作用，是ICB 治療抵抗的重要因素之一。最新研究揭示了一種新型的腫瘤細胞內部逆轉錄元件表觀調控機制在抑制抗腫瘤免疫中的作用。研究發現，患者黑色素瘤組織KDM5B 表達與ICB 治療的反應性呈負相關，KDM5B缺失可上調逆轉錄元件表達并激活腫瘤細胞干擾素應答，且這一過程不依賴于KDM5B 的H3K4me3 修飾能力。機制研究表明，KDM5B 可招募 SETDB1 并通過其 H3K9me3 催化能力抑制逆轉錄元件表達，從而降低腫瘤免疫原性。相反，逆轉錄元件表達活化可轉錄生成dsRNA，通過胞內核酸識別通路上調Ⅰ類IFN 表達并激活IFN應答，促進抗腫瘤免疫，介導腫瘤細胞殺傷，提出了一種KDM5B-SETDB1 對逆轉錄元件的共調控作用，為腫瘤表觀治療提供了新思路和靶點［81-82］。

此外，微生物在機體抗腫瘤免疫應答及腫瘤免疫治療反應性的關聯不斷被揭示。近期研究通過分析轉移性黑色素瘤的細菌基因組圖譜并通過HLA 肽組學（HLA peptidomics）方法鑒定可被免疫系統識別的腫瘤抗原肽，發現黑色素瘤細胞表面有來自41 種不同細菌的近300 種肽，且由HLA 蛋白復合物呈遞于癌細胞表面上被免疫系統識別。該研究發現并證實了免疫系統可識別這些細菌，并可利用其引發針對腫瘤的免疫反應，有助于闡明免疫療法與微生物組的聯系，提示微生物組對抗腫瘤免疫應答以及免疫療法反應性的影響［83］。

既往研究認為腫瘤細胞傾向于利用無氧糖酵解分解代謝葡萄糖為細胞增殖供能，近期廈門大學生命科學學院的周大旺和陳蘭芬課題組在Cell雜志報道了肝癌早期的糖原過度累積并揭示了其內在機制。研究人員發現在早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原過度累積現象，并證實糖原分解關鍵酶G6PC 在癌前病變區域表達明顯下降，可能是導致早期癌前病變區域糖原累積的重要因素。肝臟特異性敲除G6PC 小鼠的肝臟異常變大，Hippo 信號通路顯著受抑制。機制研究表明，過多糖原累積會自發形成LLPS，而Hippo 信號通路的關鍵激酶Mst1和Mst2 呈現與糖原共定位的聚點形態；糖原通過其結合蛋白Laforin 與Mst1/2 相互作用，將部分Mst1/2包裹至糖原液滴中，從而抑制Hippo 信號通路活性，引發腫瘤。本項工作首次發現糖原這一大分子代謝物發生LLPS 現象，揭示了其在病理中的重要作用，同時更新了對腫瘤代謝重編程的現有認知，也為針對糖原累積開發腫瘤的早期診斷方法提供了理論依據［84］。

7 結語

2021 年 10 月 21-24 日，第十四屆全國免疫學學術大會在成都舉行。在新冠疫情背景下，中國免疫學大會以高標準重新啟動線下學術交流，6位院士領銜的30位國內頂級學者進行了精彩報告，2 600多位參會者進行了廣泛深入交流，體現了我國免疫學研究領域的蓬勃生機與活力。尤其是我國年輕學者茁壯成長，做出了受到國內外同行認可的高水平原創性工作，為中國免疫學的持續發展注入了強勁動力。

可以看到，免疫學理論研究和轉化應用等領域在迅猛發展的同時，也存在許多重大問題和挑戰等待研究者們的探索。免疫系統如何精準區分自我與非我、免疫細胞如何在持續變化的內外環境刺激下協調控制免疫應答的時相與程度、免疫系統與神經內分泌等多系統間如何緊密聯系相互調控、新冠病毒等新發病原體如何與宿主免疫系統相互作用、腫瘤免疫治療如何提高有效性和安全性，這一系列免疫學重大科學問題需要未來進一步研究揭開謎底。