5-羥色胺能致幻劑：抑郁癥治療的新策略

趙香婷，杜英杰，劉 爽

（1.黑龍江省佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江 佳木斯 154000；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院麻醉科，北京 100730）

抑郁癥已經成為21世紀的重大疾病，因其具有高發病、高自殺、高復發、高致殘率和低識別、低就診、低治療率等特點已經成為全球性嚴重的公共衛生問題和突出的社會問題。目前，抑郁癥已成為我國疾病總負擔排名第二的疾病，世界衛生組織預計，到2030年抑郁癥將成為疾病總負擔排名首位的疾病[1]。現有的臨床抗抑郁藥物以“單胺策略”藥物為主，盡管能夠有效治療抑郁癥，但大多存在起效延遲（2～6周）、有效率不高（50%～70%）、缺乏認知改善甚至損害認知、導致性功能障礙和自殺傾向等較嚴重缺陷，因此研發新型快速、高效低毒的抗抑郁藥物具有重要的研究意義。

近年來致幻劑在治療抑郁、焦慮、創傷后應激障礙和情緒障礙等方面的研究已經取得了令人鼓舞的結果，尤其對不同類型的抑郁癥均有良好的治療潛能，如難治性抑郁癥、焦慮伴隨抑郁癥、單向抑郁癥、重度抑郁癥、疾病引起的焦慮和抑郁以及進食障礙者的抑郁情緒等，提示致幻劑未來有可能在抑郁癥治療中占有一席之地。本文重點對經典致幻劑——5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能致幻劑的抗抑郁相關研究進展進行綜述，以期為未來可能的臨床應用提供依據。

1 5-HT能致幻劑的定義及分類

經典5-HT能致幻劑主要存在于自然界，大多數來自植物或半合成物，主要包括：①半合成的麥角酸二乙基酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）；②植物源性色胺，例如在“神奇蘑菇”中發現的活性成分賽洛西賓（psilocybin，又名裸頭草堿或裸蓋菇素）、死藤水（ayahuasca）的活性成分N，N-二甲基色胺（N，N-dimethyltryptamine，DMT）及其衍生物5-甲氧基-DMT（5-methoxy-DMT，5-MeODMT）和牽牛花中的活性成分麥角酸酰胺（lysergicacid amide）；③苯乙胺、仙人掌中的活性成分麥司卡林（mescaline）和基于苯乙胺的合成設計藥物2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2，5-dimethoxy-4-iodoamphetamine，DOI）。5-HT能致幻劑因其與內源性神經遞質5-HT具有部分相似的化學結構，特別是具有相似的吲哚骨架，可以與5-HT能系統相互作用，因此被定義為經典的5-HT能致幻劑。我國2013年公布的《精神藥品品種目錄》中將DMT、LSD、麥司卡林和賽洛西賓等致幻劑列為第一類精神藥品。

2 致幻劑抗抑郁相關臨床研究

目前，歐洲藥品管理局已批準賽洛西賓治療重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的Ⅲ期臨床研究，其在抗抑郁治療中表現出不良反應小、起效快和效果持久的優勢。對于MDD患者，間隔一周口服2次賽洛西賓（劑量分別為10和25 mg）后，結果顯示，患者的抑郁程度有了明顯減輕，且未出現嚴重不良反應，僅有短暫的焦慮、輕度惡心和頭痛；治療后1周、5周和3個月，患者的抑郁癥狀明顯減輕，焦慮和快感障礙顯著改善[3]。對參與者的長期隨訪結果顯示，在配合心理治療的條件下，賽洛西賓藥效可持續12個月，MDD患者生活幸福感明顯提升[4]。DMT在臨床研究中也表現出良好的抗抑郁、抗焦慮效應。在一項隨機雙盲對照試驗中，對29例難治性抑郁癥患者單次口服DMT（14例）或安慰劑（15例），并通過抑郁評分量表評估抑郁嚴重程度的變化。結果顯示，與安慰劑比較，DMT在用藥后1，2和7 d均可緩解抑郁癥患者的抑郁程度，表明DMT具有顯著的抗抑郁作用[5-6]。ip給予大鼠LSD 5 μg·kg-1能激活5-HT系統，可能對抑郁癥、藥物依賴和焦慮癥具有治療作用。目前評估LSD治療MDD、焦慮癥的隨機對照試驗還在進行中。盡管缺乏LSD治療MDD患者的臨床研究，但在健康志愿者中，口服LSD 100～200 μg可以提升主觀幸福感，并減少焦慮[7]。因此，致幻劑十分有望替代傳統抗抑郁藥物，在臨床治療MDD中得到廣泛應用。

3 5-HT能致幻劑抗抑郁的可能機制

3.1 調節神經可塑性

神經可塑性降低是抑郁癥發生的重要原因之一。文獻報道，慢性應激可導致前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）和海馬的神經元樹突萎縮，突觸減少；抑郁癥患者尸檢也發現，海馬和PFC中的樹突分支減少，突觸數量減少[8]。慢性抗抑郁藥物的作用可能與促進突觸發生，增強神經可塑性有關。

氯胺酮能迅速增加嚙齒動物PFC錐體神經元的樹突棘數量，逆轉抑郁模型動物樹突棘的減少，產生快速抗抑郁效應[9]。與氯胺酮類似，5-HT能致幻劑也可增強神經可塑性。單次使用賽洛西賓可快速促進內側PFC樹突棘生長，增加突觸密度，且這種結構重塑可在24 h內迅速發生，持續1個月[10]。單次ip給予DOI 2 mg·kg-1能促進成年小鼠PFC中錐體神經元的神經可塑性[11]。DMT 1 μmol·L-1可刺激神經干細胞增殖、神經母細胞遷移、促進海馬新生神經元生成，從而促進成年神經發生[12]。體外研究也發現，使用5-HT能致幻劑（DMT，DOI和LSD）處理皮質神經元，樹突分枝數量和分枝總長度均有增加[13]。

腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）與神經可塑性關系密切，目前已證實其與抑郁癥密切相關。抑郁癥患者血漿中BDNF水平下降，且BDNF水平與抑郁量表評分呈負相關[14]。在大鼠腦室或海馬中注入外源性BDNF具有抗抑郁作用[15]，BDNF在氯胺酮和其他N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑的快速抗抑郁作用中，特別是增強突觸可塑性機制中，發揮了關鍵作用[16]。BDNF能增強突觸后膜的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR），AMPAR增強有助于促進神經再生[17]。BDNF通過與其相應的受體酪氨酸蛋白激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結合，可激活細胞內通路，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR），這些通路在神經元的生存和突觸發生中發揮重要作用。氯胺酮（10 mg·kg-1）通過激活BDNF-mTOR信號通路引起快速、持續的抗抑郁作用，提高小鼠PFC及海馬CA3和齒狀回區域的BDNF水平，逆轉海馬CA3區樹突棘丟失和齒狀回神經再生降低，同時增加突觸可塑性標志物〔如突觸蛋白1、突觸后致密蛋白95和谷氨酸（glutamic acid，Glu）受體1〕的水平[18]。5-HT能致幻劑類似于氯胺酮，能通過增強BDNF-mTOR信號轉導來增強神經和突觸可塑性。單次口服死藤水（主要成分為DMT）會增加健康對照者和難治性抑郁癥患者的外周BDNF水平[19]。與安慰劑相比，口服1 mL含有5 μg LSD的乙醇溶液，在4和6 h后，LSD能夠使健康志愿者血清BDNF水平升高[20]。最近一項研究表明，雌性小鼠連續7 d ip給予LSD 30 μg·kg-1可激活PFC神經元5-HT2A受體和AMPA受體，繼而激活mTOR信號通路促進的親社會行為[21]。有趣的是，TrkB拮抗劑ANA-12和mTOR抑制劑雷帕霉素可以抵消5-HT能致幻劑促進神經可塑性的效應[13]。綜上所述，5-HT能致幻劑能增加BDNF水平，激活TrkB-mTOR信號通路，這可能是其發揮抗抑郁作用的關鍵途徑之一。

3.2 調節免疫炎癥反應

大腦中促炎信號的增加可導致抑郁樣癥狀，包括焦慮、失去興趣、無法尋求和體驗快樂、注意力缺乏和睡眠模式改變，與臨床MDD癥狀非常相似。抑郁癥患者存在免疫系統失衡，大多表現出免疫細胞數目失衡，伴有中樞促炎標志物，如白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的升高，還伴有下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，這些炎癥相關標志物與癥狀嚴重程度相關[22-23]。經典的抗抑郁和抗炎療法會降低免疫激活信號，且較高的TNF-α水平預示著耐藥性風險增加[24]。

5-HT受體存在于中樞和外周幾乎所有免疫細胞中，如巨噬細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞。5-HT能致幻劑可能通過激活5-HT受體，降低異常升高的促炎分子水平。對改善抑郁患者的免疫失衡狀態有積極作用，發揮抗抑郁、抗焦慮作用。體外和體內研究表明，DOI可通過降低TNF-α，IL-1β和IL-6等促炎因子及細胞內黏附分子1、血管細胞黏附分子1和單核細胞趨化蛋白1有效降低炎癥反應[25-26]。服用賽洛西賓和LSD會增加人體血漿中促甲狀腺激素、皮質醇、促腎上腺皮質激素、催乳素和腎上腺素的水平[27-28]。5-HT能致幻劑可能通過改善MDD患者下丘腦-垂體-腎上腺軸過度亢進，從而緩解抑郁癥狀。

3.3 調節神經遞質

研究證實，抑郁癥與5-HT能、Glu能、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經系統障礙密切相關，而致幻劑對這些神經遞質系統有明確的調節作用，可能參與其抗抑郁效應。

抑郁癥的共同特征是慢性5-HT耗竭狀態，增加突觸5-HT水平，迄今仍是抗抑郁藥物治療的核心。選擇性5-HT重攝取抑制劑能選擇性抑制突觸前膜對5-HT的重攝取，增強5-HT能神經元興奮性，并最終發揮抗抑郁效應。研究發現，5-HT能致幻劑和5-HT有相似的化學結構，對5-HT能系統有類似的調節作用。例如，LSD是一種5-HT2A和5-HT1A受體激動劑，其通過5-HT1A受體激活而顯著降低中縫背核5-HT能神經元的放電，該效應可被5-HT1A受體拮抗劑WAY-100635和選擇性5-HT2A受體拮抗劑MDL100907阻斷[29]。DMT可增加大鼠海馬和杏仁核5-HT水平，其原因可能是DMT可通過與5-HT轉運體（serotonin transporter，SERT）相互作用刺激5-HT的釋放，并抑制其再攝取[30]。賽洛西賓可通過抑制SERT降低5-HT再攝取，進而增加腦內5-HT水平[30]。盡管上述報道提示，多種5-HT能致幻劑與5-HT2A，5-HT1A和5-HT1B受體具有高親和力，但其是否通過調節5-HT水平而發揮抗抑郁效應尚不明確，仍需大量研究證實。

Glu和GABA分別是腦內最主要的興奮性和抑制性神經遞質，兩者在代謝上相互轉化，在功能上也相互協調。研究表明，Glu/GABA水平異常與多種神經精神系統疾病有關[31]。致幻劑可能通過增強Glu能神經系統，進而逆轉MDD患者的神經退行性變化。LSD能通過刺激嚙齒動物皮質深層錐體細胞的突觸后5-HT2A受體提高PFC Glu水平，而拮抗NMDA受體NR2B亞基可抑制LSD誘導的Glu釋放[32]。有研究表明，Glu的釋放會影響突觸后Glu受體亞型，從而提高AMPAR介導的電流[33]。致幻劑可能通過Glu快速釋放進而通過NMDA和AMPA受體激活下游的突觸級聯反應，促進突觸可塑性。

Glu/GABA水平穩態受GABA能中間神經元調節。MDD患者背外側前額葉皮質中GABA能神經元和錐體神經元的神經病理學異常，提示GABA能中間神經元參與抑郁癥的發病機制[34]。低劑量氯胺酮（10 mg·kg-1）可快速增加嚙齒動物PFC胞外Glu水平，其作用途徑可能是氯胺酮選擇性阻斷GABA能中間神經上的NMDA受體，解除了GABA能中間神經元對Glu能錐體神經元的抑制作用，導致Glu突釋，進而通過激活BDNF-mTOR通路快速增強錐體神經元的功能和增加突觸數量[35]，這可能是快速起效抗抑郁藥獨特的新機制。一項體內研究利用雙重免疫熒光標記大鼠激活神經元標志物c-Fos和GABA能神經元標志物GAD67，研究結果發現，大鼠sc給予DOI 0.1 mg·kg-1可直接去極化激活皮質GABA能中間神經元，并增加皮質神經遞質GABA的水平[36]。高效液相色譜檢測結果表明，大鼠ig給予死藤水（主要成分DMT含量分別為6.02，12.04和19.26 mg·kg-1）后，在DMT 19.26 mg·kg-1劑量下能增加海馬和杏仁核GABA水平[37]。此外，在體內電生理實驗中，小鼠ip給予LSD能夠調節丘腦網狀核和前額葉皮質邊緣下區神經元的突發放電活動，在 10～40 μg·kg-1劑量下可刺激丘腦網狀核GABA能中間神經元放電，在160 μg·kg-1劑量下可使前額葉皮質邊緣下區GABA能神經元去抑制[38]。上述報道提示，5-HT能致幻劑可能通過激活大腦不同區域的GABA能中間神經元發揮抗抑郁作用。

4 結語

近年來，經典5-HT能致幻劑在治療抑郁、焦慮、創傷后應激障礙等精神疾病方面取得了一些進展，特別是在促進神經可塑性、調節機體免疫狀態，調節神經遞質的釋放方面有著積極作用，闡明致幻劑藥理學及精細作用機制至關重要，但目前缺乏相關的分子機制研究，致幻劑的致幻、濫用問題懸而未決，作為抗抑郁藥物在臨床應用的安全性不容忽視。因此，深入進行5-HT能致幻劑相關的抗抑郁基礎研究具有重大意義。