原發性干燥綜合征神經系統受累的診治進展①

許硯秋 楊恩浩 朱豐林 張 瑩 （重慶市中醫院，重慶 400021）

原 發 性 干 燥 綜 合 征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種慢性自身免疫性疾病，以自身抗體分泌和外分泌腺單核淋巴細胞浸潤為特征，導致口腔和眼部干燥，也可累及腺體外的器官及神經組織，平均20%的pSS 患者可合并神經系統損害［1］。pSS 合并神經系統病變，以解剖學分類可分為中樞神經系統（central nervous system，CNS）病變、周圍神經系統（peripheral nervous system，PNS）病變、自主神經系統病變。與CNS 相比，PNS 是最常見的受累部位，尤其以感覺性多發性神經病變為主［2］。CNS發病率為1%~5%，臨床表現以認知功能障礙為主［3-4］。病變也可同時累及PNS 和CNS。研究認為，pSS 合并神經系統病變的發病機制可能為T 淋巴細胞和樹突狀細胞介導的炎癥浸潤，導致血管炎和背根神經節損傷，也與神經組織抗原反應的特異性抗體有關。本文將對pSS累及神經系統病變的臨床表現、可能的發病機制、診斷評價及目前的治療方法做一綜述，為臨床醫師提供診療參考，減少誤診、漏診。

1 CNS受累

pSS 患者的CNS 受累，在病理學及免疫學方面被認為是因大量淋巴細胞浸潤引起CNS 小血管炎，以及髓鞘內補體系統的激活［5-6］。有研究發現，pSS患者的腦白質容積是減少的［7］。pSS 的 CNS 受累根據病變范圍的不同可分為局灶性腦脊髓病變、多灶性腦脊髓病變和彌漫性CNS 病變［8］。在80%的pSS患者中，CNS 受累可能比pSS 的診斷早很多年，并且與單純PNS 受累的患者相比預后更差。所以臨床上就應當更早地診斷和治療pSS相關的神經系統受累以避免導致更嚴重的殘疾。由于pSS神經系統并發癥表現的多樣性，特別是CNS 受累的情況下，常常出現pSS 診斷時間晚于神經系統病變的診斷，故對于CNS 病變的患者，如急性或慢性脊髓病、顱神經受累，應系統地進行pSS篩查。

1.1 局灶性腦脊髓病變 CNS由腦和脊髓組成，局灶性腦脊髓病變是pSS 中最常見的CNS 受累表現，主要以運動或感覺障礙的中風樣癥狀為臨床表現，包括腦出血、失語癥、構音障礙、運動障礙和小腦受累導致的癥候群。頭顱MRI 結果提示非特異性T2加權高強度發生在大多數局灶性CNS 受累患者中。相關臨床報道中，pSS 合并腦脊髓局灶性病變的患者可出現頭痛、肢體無力或麻木、言語不清、視物模糊等癥狀，MRI 結果常顯示皮層下白質和腦室周圍的血管受累，表現為急性腦梗死、腦出血或慢性缺血所致的彌漫性缺血性脫髓鞘病變［9-10］。小腦綜合征可分為中線結構和半球結構受損引起的癥狀。小腦中線結構對于運動執行，眼球運動，四肢協調和前庭功能至關重要，而小腦半球主要負責運動計劃和復雜任務的協調。研究發現，步態障礙和構音障礙是小腦綜合征最常見的臨床表現［11］。頭顱MRI可幫助排除惡性腫瘤并驗證小腦萎縮，還建議使用PET-CT，因為它具有在小腦病變中發現代謝異常的獨特功能。pSS 出現腦脊髓的局灶性病變的機制可能是中性粒細胞或單核細胞浸潤血管壁，內皮細胞和平滑肌細胞增生，免疫復合物沉積，最終致使血管閉塞或破裂［12］。另外，pSS 合并腦脊髓局灶性病變還可出現神經系統病變表現，包括癲癇發作、舞蹈病、核間肌張力障礙性眼肌麻痹、眼球震顫、意向性震顫、左旋多巴抵抗性帕金森病、痙攣性四肢輕癱等［1，13］。ANAYA 等［14］報道了 1例以癲癇發作為首發癥狀的pSS 患者，認為抗Ro 抗體和HLA-DQB1*0303 等位基因突變是可能導致pSS CNS 損害的因素。本課題組建議每個有局灶性CNS癥狀的pSS患者進行頭顱MRI 檢查，如果有條件的話，進行PETCT檢查。

1.2 多灶性腦脊髓病變 pSS 出現腦和多灶性脊髓病變多為CNS 脫髓鞘病變，常與視神經脊髓炎（NMO）或視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）有關［15］。研究發現pSS通過產生自身抗體或其他炎癥機制破壞血腦屏障從而促進血液中抗水通道蛋白-4（AQP4）IgG 抗體進入中樞神經系統致病［16］。NMO是一種自身免疫性疾病，會出現AQP4（IgG）抗體陽性，通常表現為急性發作的雙側或快速序貫性視神經炎（導致嚴重視力喪失）或橫貫性脊髓炎（通常導致肢體無力、感覺喪失和膀胱功能障礙），并伴有典型的復發過程［17］。抗AQP4 抗體的個體如果沒有典型 NMO 的完全臨床表達，則被歸類為 NMOSD［18］。所以AQP4-IgG 抗體對NMO 和NMOSD 具有高度特異性，包括具有類似癥狀的pSS 患者，在有NMO 表現的pSS患者中檢測抗AQP4是非常重要的。

pSS患者也可發展為多發性硬化（MS）樣中樞神經系統受累，臨床表現包括肢體輕癱、核間眼肌麻痹、共濟失調和失語癥，其病程與MS 相同。但鑒別pSS 所致的中樞神經脫髓鞘病變與MS，可通過頭顱MRI、腦脊液檢查。pSS脫髓鞘病變患者的頭顱MRI可顯示多發性彌漫性皮質下和腦室周圍白質病變，較少出現神經功能的缺損，且腦脊液中寡克隆帶較少（更常見的是1~2條），而活動性MS患者的中值為5 條帶［19-20］。不僅如此，有文獻報道 pSS 神經系統受累的患者腦脊液中很少出現炎癥性表現，這也可以用來鑒別其他自身免疫性疾病和感染［21］。所以積極完善頭顱MRI 及腦脊液檢查有利于進行疾病的鑒別診斷。

1.3 彌漫性CNS 病變 彌漫性CNS 病變包括認知功能障礙、癡呆、精神異常和無菌性腦膜炎［22］。

pSS 中的認知功能障礙是很常見的，有研究表明80%的pSS 患者存在一定程度的認知障礙，其中一半為中度至重度［23］。其臨床表現為記憶力、注意力和執行障礙［15，24］，研究表明可通過時鐘繪制、聽覺-言語學習測試（AVLT）、步態聽覺序列加法測試（PASAT）確定亞臨床和臨床認知功能障礙，并通過簡明認知癥狀量表（BCSI）評估認知困難的嚴重程度［25-26］。前者通過客觀測試評估pSS患者的注意力、信息處理速度、執行功能以及短期和長期言語記憶，后者通過自我認知量表評估記憶力、專注力、疲勞、疼痛、睡眠、抑郁等主觀認知癥狀，前后兩者均缺乏全面性，可將兩者結合使用。認知功能障礙的pSS 患者中80%的頭顱MRI 正常，或在額頂葉區可見皮質下病灶，多在MRI T2加權相出現白質多個高信號團，而大片集中的腦部損害卻比較罕見，單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）可以顯示額葉和顳葉的低灌注區［27-28］。BLANC 等［29］研究者對25例pSS患者均進行了腦部MRI 檢查，發現認知障礙的嚴重程度與白質病變程度密切相關，且具有統計學差異。DZIADKOWIAK 等［30］評估了 30例 pSS 患者，發現認知障礙與疾病持續時間和炎癥改變的嚴重程度（唾液腺異常和血液中的炎癥標志物）相關。一些研究認為，認知障礙是pSS 患者疲勞感表現的結果。通過干燥綜合征活動指數（SSDAI）和干燥綜合征系統臨床活動指數（SCAI）評估pSS 患者，疲勞發生率67%~85%，而主觀認知障礙與疲勞嚴重程度密切相關，同時也與注意力、執行功能、工作記憶和言語記憶的功能障礙有一定聯系［4］。除了疲勞外，pSS 的認知障礙可由其他多因素導致，其中疼痛、抑郁、睡眠障礙和某些藥物是最重要的決定因素［31-32］。LAUVSNES等［33］的研究發現，具有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體NR-2 亞型的抗體比沒有抗NR2 抗體的pSS 患者更容易發生認知功能障礙和抑郁，其機制可能為抗NR2 抗體與海馬體中NR2 受體結合，并通過細胞內鈣水平的升高引起神經元死亡。而抗NR2 抗體水平與認知功能障礙的嚴重程度之間存在相關性。與研究抑郁對認知的影響相比，研究疼痛與認知狀態關系的較少。然而，大多數人都認為疼痛在這個過程中起著一定的作用，而且疼痛的強度與執行功能的表現相關［34］。

癡呆癥在整個pSS 患者中所占比例很小，但在老年性pSS 患者中，癡呆的患病率會隨年齡變大而增加。根據潛在的損害，癡呆患者可分為阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆或額顳葉癡呆［35］。LILIANG 等［36］研究發現在 10 年內，pSS 患者患阿爾茨海默病的風險增加了2.69倍，并且隨著時間的推移，這種風險增加，老年pSS患者患阿爾茨海默病的相對風險更高。HOU 等［37］通過大樣本隊列研究發現年輕的pSS 患者，尤其是那些沒有合并癥的患者患癡呆的風險更大。血管性腦受累被認為是pSS患者發生癡呆的最可能原因，如血管炎、自身抗體和免疫復合物沉積、血管阻塞，導致神經損傷、認知功能減退，作為一種神經退行性過程從而引發早期癡呆［29］。

焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀在pSS患者中非常常見，它被認為是pSS潛在疾病過程的一部分，而不是對pSS的疾病壓力與不適的反應［38］。其發病機制可能與pSS腦血流改變率高、促炎細胞因子分泌增加、kynurenine代謝途徑異常有關［39］。HSIEH 等［39］研究發現女性pSS 患者患抑郁癥、焦慮癥和睡眠障礙的風險顯著增加，這可能與雌二醇和孕酮的影響有關；而男性pSS 患者患焦慮癥的風險顯著增加。該研究還發現在65.0~80.0歲年齡組中，pSS患者患抑郁癥的風險最高，所以應該警惕老年pSS 患者產生抑郁的可能。

無菌性腦膜炎在pSS 中較為常見，與腦膜血管炎癥有關。臨床特征包括頭痛、腦膜刺激癥狀和流感樣癥狀，并可能演變成局灶性神經癥狀，如癲癇發作、顱神經麻痹或小腦綜合征［40］。出現無菌性腦膜炎的患者不一定會發熱，腦磁共振成像可以是正常的，也可以出現腦白質和皮質或腦血管的高強度炎癥表現［41-42］。

2 PNS病變

pSS 范圍內的PNS 病變發生在5.3%~21.0%的患者中，主要包括小纖維感覺神經病變、感覺共濟失調神經病變（也稱感覺神經節病變）、軸突感覺性多發性神經病、感覺運動性神經病（亞型有感覺運動性多發性神經病和多發性單神經炎）、顱神經病變（包括三叉神經病變）、神經根神經病、運動神經元疾病［43］。不同的周圍神經病變在同一個體中可能存在重疊，大多數研究者認為這與血管炎有關，所有的周圍神經病變可以根據臨床表現、肌電圖、神經傳導及誘發電位和神經/肌肉活檢結果進行鑒別［44］。在pSS的周圍神經病變中以軸突感覺性多發性神經病、感覺運動性多發性神經病、小纖維感覺神經病最常見。

軸突感覺性多發性神經病和感覺運動性多發性神經病的特征是大神經纖維損傷導致神經傳導異常，它們都可表現為對稱性肢體遠端的感覺異常和缺損（包括輕度觸摸、本體感覺和振動感覺），主要影響下肢遠端，可表現出“手套-襪套”樣感覺障礙，并可能伴有腳部灼痛［45］。

感覺運動性多發性神經病除了上述表現，還可出現運動無力，通常較輕，僅限于腳趾或足部伸肌，體格檢查腱反射可能減弱或消失。神經傳導檢查揭示了感覺神經動作電位的幅度降低，不建議進行神經活檢，除非懷疑有血管炎［46］。研究發現，感覺運動性多發性神經病比軸突感覺性多發性神經病患者，更易出現腺外表現且程度更嚴重，常伴有明顯的紫癜、低C4補體因子和冷球蛋白血癥［10］。

小纖維神經病變表現為麻木感、燒灼感、放電樣疼痛、針刺樣疼痛、瘙癢感、痛性發冷、針刺覺遲鈍、觸覺遲鈍，涉及肢體、軀干或面部的近端部分［47］。在體格檢查和電生理檢查中可誘發軸突功能障礙，在神經活檢中可觀察到非壞死性軸突變性。但在多數小纖維神經病患者中，上述檢查通常是正常的，只有通過皮膚活檢顯示表皮內神經纖維密度降低、活檢中失神經模式反映的非長度依賴性特征、定量感覺測試等可幫助診斷［48］。

多發性單神經病變是血管神經系統潛在壞死性血管炎伴T細胞和巨噬細胞浸潤導致缺血性神經損傷的結果［49］。身體中最長的神經最先受到影響，因此足下垂是多發性單神經病變最常見的表現，電生理檢查主要表現為軸突損傷和對應于神經缺血區域的假阻滯。感覺神經節神經元病以背根神經節為主要靶點，可能是由于后根和脊神經節上有或無大小纖維血管炎的淋巴細胞浸潤所致。首發癥狀為不對稱性感覺異常，會出現步態不穩，并伴隨著肢體的振動感、假性手足運動的功能障礙。電生理檢查顯示感覺神經動作電位和體感誘發電位降低/缺失，而運動傳導檢查在大多數情況下是正常的［50］。背根神經節炎也可能選擇性地影響小神經元，并以不對稱、斑片狀、非長度依賴性分布出現疼痛性感覺障礙［51］。

pSS 可發生顱神經病變，以三叉神經病變最常見，其次是面神經和動眼神經受累。pSS 的三叉神經功能障礙是由神經節損傷引起的，病變通常為單側，主要表現為與感覺異常有關的孤立的皮膚麻木感，如YUAN等［52］報道以右手和臉部麻木、持續的點刺樣疼痛為主要表現的pSS合并三叉神經病變的癥狀。運動神經元疾病在pSS 中很少發生，主要表現為輕癱、萎縮和束顫，主要發生在肢體遠端。電生理檢查發現運動神經傳導異常，有急性失神經的跡象。其發病機制可能是單核細胞浸潤引起的炎癥反應，而非血管炎跡象。

3 自主神經系統病變

pSS 中自主神經病變的患病率為2%~50%，被認為是神經節神經病和血管炎的共同作用。有研究發現，抗3型毒蕈堿受體抗體、抗乙酰膽堿受體抗體參與了其致病［53-54］。臨床上自主神經病變表現為嚴重的直立性低血壓、軀干和四肢多汗或無汗、腹痛、便秘、腹瀉和Adie 瞳孔。以上臨床表現可與其他感覺神經病變一起發生，越來越多的證據表明自主神經癥狀的存在和嚴重程度與pSS 疾病活動有關［55］。

4 pSS神經系統病變的治療

4.1 pSS累及中樞神經系統的治療 對于pSS合并CNS 病變的治療，目前缺乏統一的標準。急性或快速進展的CNS 病變，如視神經炎或橫貫性脊髓炎，首選大劑量皮質類固醇治療（靜滴甲強龍1 g qd，持續3~5 d，然后潑尼松1 mg/kg 每天，持續1 個月，在2~3 個月內將潑尼松減量至每天10 mg），每月1 次環磷酰胺治療（700 mg/m2）［56］。如果患者對大劑量皮質類固醇激素治療無效，則應行血漿置換術，有研究表明血漿置換術可改善新發病的嚴重廣泛性脊髓炎患者的神經功能預后［57］。靜脈注射免疫球蛋白對急性發作的中樞神經系統脫髓鞘病變成人患者收效甚微。在維持緩解治療中，以免疫抑制劑治療為主，可使用硫唑嘌呤、利妥昔單抗或霉酚酸酯［58-59］。復發緩解型多發性硬化的預防性治療包括IFN-b、納塔利珠單抗。NMO 的預防性治療包括長期的硫唑嘌呤、其他免疫抑制劑或靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。目前還沒有關于pSS 認知障礙的治療指南。小樣本研究發現pSS 合并精神障礙患者，對糖皮質激素聯合精神類治療藥物有效［60］。HAMMETT等［61］報道，精神障礙（包括抑郁癥、焦慮癥和睡眠障礙）患者輸注利妥昔單抗可改善精神癥狀，這表明利妥昔單抗可能是一種有效的治療選擇，但研究對象為青少年，缺乏廣泛的臨床研究。而腦膜炎和癡呆的治療，口服或靜脈注射脈沖劑量的皮質類固醇通常是非常有效的［62］。

4.2 pSS 累及周圍、自主神經系統的治療 軸突多發性神經病的治療取決于所呈現的癥狀和體征。對于輕度和穩定的感覺或運動癥狀的患者，僅需對癥治療。對于癥狀迅速發展的嚴重或有明顯的運動缺陷患者，則必須進行免疫抑制治療。據報道，以0.4 g/kg 的劑量連續5 d IVIG 治療在少數pSS 患者中是成功的［50，63］。血管炎引起的多發性單神經病變應使用大劑量皮質類固醇（潑尼松1 mg/kg）和環磷酰胺（口服或靜脈注射）治療，通常患者對環磷酰胺治療的反應效果甚好［57］。利妥昔單抗可用于治療與冷球蛋白血癥或血管炎相關的pSS合并PNS 病變，但有效率有待進一步臨床研究探索［64］。

小纖維神經病的治療以緩解相關疼痛為目標。治療藥物首選加巴噴丁和普瑞巴林，如果疼痛控制不充分，可以使用5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（例如度洛西汀或文拉法辛）［13］。盡量避免使用三環類抗抑郁藥（例如阿米替林和去甲替林）治療神經病變，因為它們的抗膽堿能副作用可能會導致干燥癥狀，并且可能無法達到治療效果［10］。另外，使用阿片類鎮痛藥也可控制疼痛，但阿片類藥物有成癮性，應謹慎使用。局部鎮痛治療（外用利多卡因貼）、經皮電刺激、針灸也可作為輔助治療。對于感覺缺陷快速進展或嚴重的患者或對癥治療失敗的患者，應進行免疫調節或免疫抑制療法，使用靜注免疫球蛋白效果良好。小纖維神經病可能對皮質類固醇激素治療無反應［57］。

自主神經病變可以通過支持治療改善癥狀，也可選用醋酸氟氫可的松或米多君對癥治療。GOODMAN 等［55］對入組的 4例 pSS 合并自主神經病變的患者進行IVIG 治療，1例經利妥昔單抗輔助治療后，臨床癥狀改善，但以上患者的免疫治療可能需要反復、持續或輔助治療才能獲得最佳和持續的改善。

5 總結

神經系統受累是pSS的常見表現，因其異質性、隱匿性，目前仍缺乏對各種不同神經系統病變的統一診斷標準和治療策略，易導致誤診、漏診。后期研究可擴大研究樣本量，收集歸納不同臨床表現，并探索其潛在的神經病理學機制，更加優化診斷和治療方法。