膠原酶治療腰椎間盤突出癥文獻計量與可視化分析

陳茹 闞厚銘

1.徐州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院疼痛科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學江蘇省麻醉學重點實驗室，江蘇徐州 221004

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是由突出的椎間盤組織刺激和（或）壓迫神經(jīng)所導(dǎo)致的一系列臨床綜合征[1]。隨著社會發(fā)展和生活方式的改變，LDH 發(fā)病率越來越高。LDH 常見的治療方式包括休息、物理治療、藥物口服、神經(jīng)阻滯、微創(chuàng)介入、脊柱內(nèi)鏡和手術(shù)治療[2]。1963 年Smith等[3]將木瓜蛋白酶注射到兔髓核內(nèi)，在注射后5d 發(fā)現(xiàn)髓核被劑量依賴性溶解。1964 年，Smith[4]將木瓜蛋白酶應(yīng)用于10 例腰椎間盤突出患者，經(jīng)盤內(nèi)注射后患者癥狀和體征得到不同程度緩解。1968 年Sussman[5]通過體外實驗和動物實驗證明，膠原酶對膠原蛋白組織具有專一水解性。1983 年Javid等[6]進行了一項隨機對照雙盲試驗，試驗證明木瓜蛋白酶的有效性達91%，顯著優(yōu)于安慰劑。20 世紀70 年代，上海醫(yī)藥工業(yè)研究所從溶組織梭狀芽孢桿菌中提煉出膠原酶，朱克聞等[7]在1975 年將膠原酶應(yīng)用于臨床。1989 年湯華豐等[8]對膠原酶治療LDH 30 例短期療效進行報道，優(yōu)良率達60%。1993 年，膠原酶獲批我國新藥證書，并且是當時為數(shù)不多的一類化學新藥[9]。在獲得新藥批準之后，膠原酶在國內(nèi)得到如火如荼的發(fā)展，但在發(fā)展過程中也出現(xiàn)過坎坷，國內(nèi)多位專家也曾對膠原酶進行再認識和反思，但是多基于經(jīng)驗總結(jié)，缺乏比較系統(tǒng)的文獻評價。2022 年新頒布的《腰椎間盤膠原酶溶解術(shù)臨床應(yīng)用中國專家共識》[10]，使人們對膠原酶治療LDH 有了更深入理解，也有了較為詳細的技術(shù)規(guī)范指導(dǎo)。本文利用CiteSpace 軟件，對1984—2022 年發(fā)表在CNKI 的1022 篇文獻進行科學計量學圖譜與可視化分析，系統(tǒng)回顧膠原酶發(fā)展歷程，比較全面的梳理膠原酶治療LDH 的研究現(xiàn)狀，旨在進一步指導(dǎo)膠原酶治療LDH 臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用中國知網(wǎng)（CNKI）檢索膠原酶治療腰椎間盤突出癥相關(guān)文獻，檢索范圍為學術(shù)期刊，檢索年限不限定，檢索時間為2022 年04 月17 日，文獻檢索式為：檢索式A：主題=同義詞擴展（“膠原蛋白酶”）or 主題=同義詞擴展（“膠原酶”）and 主題=同義詞擴展（“腰椎間盤突出”）or（題名=同義詞擴展（“膠原蛋白酶”）or 題名=同義詞擴展（“膠原酶”）or 題名=同義詞擴展（“腰椎間盤突出”）（模糊匹配）。文獻類型不限定，包含臨床研究、基礎(chǔ)研究、個案報道和綜述，排除護理類論文、學位論文、會議論文，初步檢索得到1318 篇論文。通過閱讀文獻摘要，排除與主題無關(guān)的文獻，最終納入1022 篇進行分析。

1.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

將納入的1022篇文獻在CNKI中以Refworks 格式導(dǎo)出，借助CiteSpace 軟件將Refworks 格式文本轉(zhuǎn)化為CiteSpace 可識別的格式。

1.3 數(shù)據(jù)可視化

采用CiteSpace 5.8 R3 軟件對作者、發(fā)文機構(gòu)、關(guān)鍵詞突現(xiàn)進行可視化分析。參數(shù)設(shè)置如下：時間跨度區(qū)間設(shè)置為1984—2022 年；時間切片選擇“1”；選擇標準為g-指數(shù)，k=25；關(guān)聯(lián)強度使用Cosine。節(jié)點類型選擇機構(gòu)、關(guān)鍵詞等作共現(xiàn)分析，作者作被引分析，生成并制作知識圖譜。對年發(fā)文量和期刊分布使用Excel 表格生成分布圖。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量

對納入的1022 篇文獻年發(fā)文量進行分析，在1984 年有1 篇關(guān)于膠原酶治療腰椎間盤突出癥的報道，該文獻是鄭海農(nóng)[11]發(fā)表的一篇國外醫(yī)學簡訊，報道了歐美采用一種針劑酶來治療腰椎間盤突出癥，這使得國人對這種“核溶解素”抱有巨大期待。不過當時國內(nèi)膠原酶還處于基礎(chǔ)實驗階段，國內(nèi)并沒有上市的膠原酶可用。1993 年膠原酶獲批國家一類新藥證書，膠原酶開始正式應(yīng)用于臨床。1994 年金星等[12]發(fā)表了一篇使用膠原酶治療LDH的臨床研究。此后10 年膠原酶治療LDH 的相關(guān)研究持續(xù)增長，2005 年、2006 年的年發(fā)文量為80 篇，達到最高。在2006 年后，膠原酶治療LDH 的發(fā)文量逐年減低，近5 年的發(fā)文量僅為個位數(shù)，見圖1。

圖1 1984—2022 年發(fā)文量趨勢圖

2.2 期刊分布

對1022 篇文獻來源進行分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)文量排名前8 的分別是《中國疼痛醫(yī)學雜志》（n=78）、《頸腰痛雜志》（n=73）、《中國組織工程研究》（n=37）、《中國骨傷》（n=29）、《中醫(yī)正骨》（n=24）、《介入放射學雜志》（n=24）、《中國中醫(yī)骨傷科雜志》（n=24）、《中華疼痛學雜志》（n=10），不同雜志發(fā)文量百分比見圖2。

圖2 期刊分布統(tǒng)計

2.3 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

采用Cite Space 對1022 篇文獻作者進行可視化分析，作者發(fā)文量與字體大小成正比，作者在同一篇文獻中出現(xiàn)使用連線關(guān)聯(lián)，發(fā)表日期使用不同顏色表示，分析得到的作者網(wǎng)狀關(guān)系，見圖3。通過分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)文量最高的是北京天壇醫(yī)院疼痛科劉延青教授（13 篇），發(fā)文量排名前5 的作者見表1。

表1 主要研究作者及單位

圖3 CNKI 作者合作關(guān)系圖

2.4 不同省份發(fā)文量分析

對發(fā)文單位所在省份進行歸納，可以大致了解膠原酶治療LDH 在不同省份的發(fā)展情況。通過分析發(fā)現(xiàn)山東省發(fā)文量最高，其次是廣東省。發(fā)文量排名前6 位的依次是山東省（78 篇）、廣東省（71 篇）、河南省（46 篇）、江蘇省（46 篇）、安徽省（44 篇）、廣西省（43 篇）。

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

對文獻中重要關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析，對于了解膠原酶治療腰椎間盤突出癥領(lǐng)域熱點和核心問題具有重要作用。關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻率與字體大小成正比，節(jié)點連接線的密度與粗細代表兩者間密切程度，關(guān)鍵詞共現(xiàn)情況如圖4 所示。排名前10 的關(guān)鍵詞頻次和中心度，見表2。

表2 排名前10 的高頻關(guān)鍵詞頻次及中心度

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

2.6 關(guān)鍵詞聚類分析

采用LLR 算法對關(guān)鍵詞進行聚類分析，對排名前9 的聚類通過關(guān)鍵詞聚類和時間圖譜進行展示，分別是“#0 膠原酶，#1 盤內(nèi)注射，# 2 靶點，#3臭氧，#4 硬膜外腔，#5 神經(jīng)根，#6 切吸，#7 治療，#8 注射”。不同聚類內(nèi)的關(guān)鍵詞以首次出現(xiàn)年份排列在聚類時間軸上，同一聚類內(nèi)關(guān)鍵詞之間聯(lián)系使用拋物線關(guān)聯(lián)，見圖5、6。

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

圖6 關(guān)鍵詞聚類時間圖譜

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可以研究該領(lǐng)域哪些關(guān)鍵詞具有爆發(fā)趨勢，這些關(guān)鍵詞是既往和今后研究的重點。本研究將? 設(shè)置為0.7，得到排名前22 的關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)分析，見圖7。“臭氧”具有最大突現(xiàn)強度。強度為25.35，突現(xiàn)時間為2008—2017 年。“射頻熱凝”突現(xiàn)強度為10.94，突現(xiàn)時間為2011—2022 年。“臭氧、激光、射頻熱凝、等離子”是膠原酶常見聯(lián)合治療方法，本研究對這4 個關(guān)鍵詞突現(xiàn)情況作了進一步年份突現(xiàn)分析，見圖8。膠原酶常見注射路徑也包含于突現(xiàn)詞中，“盤內(nèi)注射”“椎間孔”“硬膜外”“骶裂孔”“側(cè)隱窩”突現(xiàn)強度和突現(xiàn)時間如圖8所示，這些關(guān)鍵詞突現(xiàn)時間相對偏早。另外，“CT”引導(dǎo)下穿刺以及“靶點”注射等治療方法也包含于突現(xiàn)詞當中。

圖7 CNKI 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

圖8 常見聯(lián)合方式關(guān)鍵詞突現(xiàn)趨勢

3 討論

文獻計量學是圖書情報學分支之一，是采用數(shù)學統(tǒng)計方法將文獻之間關(guān)系進行定量分析。CiteSpace是Chen[13]開發(fā)并可以免費獲得的科學文獻可視化軟件，可基于數(shù)據(jù)庫中關(guān)鍵元素，將科學文獻轉(zhuǎn)化為圖譜的可視化分析。通過可視化圖譜的制作與分析，可以高效的揭示不同文獻之間的數(shù)量關(guān)系和一般規(guī)律，分析研究文獻演化過程和進行熱點預(yù)測。使用膠原酶治療LDH 已有30 余年歷史，不過目前尚缺乏該領(lǐng)域文獻計量學與可視化科學圖譜分析。本文對作者、研究機構(gòu)、地域分布、關(guān)鍵詞等進行可視化與計量學分析，對于深入探討膠原酶治療LDH 具有重要意義。

通過對文獻年發(fā)文量分析發(fā)現(xiàn)，1994—1998 年的文章發(fā)文量雖然不高，但卻處于快速增長時期，該時期屬于膠原酶使用的探索階段，膠原酶的使用技巧和規(guī)范也逐漸成熟。1999—2013 年，膠原酶相關(guān)發(fā)文量較多，是研究最活躍的時期。2013 年后膠原酶相關(guān)文獻數(shù)量迅速下降，一方面可能與膠原酶的一些不良有關(guān)，還可能與腰椎其他微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展使得LDH 治療有了更多可替代方法有關(guān)。膠原酶最嚴重的不良反應(yīng)是藥物誤入蛛網(wǎng)膜下腔引起化學性腦脊髓膜炎，如治療不及時可能引起災(zāi)難性后果，這也是一些醫(yī)生后來放棄使用膠原酶技術(shù)的原因之一。不過，隨著穿刺技術(shù)的改進，特別是傅志儉等[14]提出側(cè)隱窩穿刺路徑并在穿刺成功后先進行局部麻醉藥測試試驗，在驗證沒有局部麻醉藥誤入蛛網(wǎng)膜下腔情況下，再進行膠原酶注射，可大大減少膠原酶誤入蛛網(wǎng)膜下腔的風險。陳家驊[15]提倡采用靶點注射膠原酶治療LDH，可以減少膠原酶注射劑量，減少對正常椎間盤組織的溶解，同時可以保證治療效果。CT 斷層掃描可以清晰顯示硬膜囊和突出椎間盤組織之間的空間位置，劉新疆[16]采用CT 引導(dǎo)穿刺技術(shù)注射膠原酶，在進針路徑中避開硬膜囊，提高了穿刺安全性。

近年來隨著其他腰椎微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，膠原酶單純應(yīng)用越來越少。常見的腰椎微創(chuàng)介入手術(shù)包括椎間孔鏡手術(shù)、臭氧溶核、射頻熱凝、等離子、激光髓核成型、椎間盤切吸等。但不同微創(chuàng)手術(shù)又都有一定局限性，如椎間孔鏡手術(shù)可能有髓核遺留和纖維環(huán)破壞問題，臭氧和射頻存在減壓不徹底問題，激光和切吸術(shù)的潛在神經(jīng)根損傷問題，都限制了這些微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用。通過對關(guān)鍵詞共現(xiàn)及突現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，膠原酶可以與多種微創(chuàng)技術(shù)有機結(jié)合，通過聯(lián)合治療可以提高療效，發(fā)揮不同治療方式的優(yōu)勢。吳春根等[17]將靶點射頻和小劑量膠原酶注射聯(lián)合治療LDH，與單純膠原酶溶盤相比，聯(lián)合治療在術(shù)后具有更加的療效。孟曉東等[18]采用臭氧聯(lián)合膠原酶治療LDH，患者在術(shù)后6 個月時獲得最佳療效。近些年也有將等離子與膠原酶聯(lián)合使用的報道，杜建生等[19]使用等離子靶點射頻和膠原酶聯(lián)合使用治療LDH，術(shù)后疼痛評分和功能評分均較對照組明顯改善。膠原酶配置成藥液，具有良好的彌散性，可以彌補射頻或等離子手術(shù)消融不足的缺點，關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，射頻熱凝和等離子這兩個關(guān)鍵詞突現(xiàn)時間持續(xù)至2022 年，表明這兩項技術(shù)與膠原酶聯(lián)合使用仍然是目前的研究熱點，可以繼續(xù)深入研究。總之，膠原酶作為臨床實踐30 余年的藥物，至今仍有利用價值。經(jīng)過多年的臨床實踐探索，對于穿刺路徑、影像引導(dǎo)方式、局部麻醉藥實驗進行了多次優(yōu)化，與前期應(yīng)用相比，其安全性得到顯著提高。而且膠原酶具有良好的彌散性，可以單獨或與其他微創(chuàng)介入治療聯(lián)用，具有良好的臨床效果，在治療老齡、多節(jié)段突出患者中，具有獨特優(yōu)勢。新發(fā)布的共識[10]也提出，膠原酶在頸椎間盤突出中也具有重要臨床價值，同樣值得更多從事脊柱手術(shù)和肌骨康復(fù)醫(yī)師的關(guān)注。