急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的危險因素及列線圖風險預測模型的構建▲

勞小平 羅世旺 張煒志 廖榮西 李雄新

(1 廣西北海市人民醫院神經內科，廣西北海市 536000；2 廣西欽州市第一人民醫院神經內科，廣西欽州市 535000)

急性缺血性腦卒中為腦卒中的主要類型，具有發病率高、致殘率高、病死率高、復發率高等特點，已成為我國致殘率、病死率最高的疾病[1]。靜脈注射阿替普酶是國內外公認的急性缺血性腦卒中的一線治療方案，可使多數急性缺血性腦卒中患者獲益，但有部分患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療后仍預后較差，通常遺留神經功能缺損，生活質量受到嚴重影響，給患者及其家屬造成沉重的經濟和心理負擔。因此，準確預測急性缺血性腦卒中患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療后的預后，對于制訂個性化的干預方案及改善患者預后有著重要的意義。既往預測預后的工具大多數是公式，計算復雜，臨床實用性較差。近幾年來國內外陸續推出了幾種新的預測模型， 但許多學者對這些模型進行驗證后，產生了較大的爭議[2-4]。目前也尚未有指南推薦任何可用于臨床評估的風險預測模型。可見，臨床上缺乏簡單、快捷、精準地預測不良預后風險的工具。列線圖可將Logistic回歸模型的結果圖形化、可視化，量化風險，簡潔有效，易于臨床推廣應用。故本研究分析了急性缺血性腦卒中經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的危險因素，并構建其列線圖風險預測模型，旨在為臨床上制定溶栓前后的決策提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月至2021年1月在北海市人民醫院神經內科和欽州市第一人民醫院神經內科接受阿替普酶靜脈溶栓治療的368例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標準：(1)急性缺血性腦卒中的診斷基于頭部CT或MRI及臨床表現，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的相關診斷標準；(2)符合阿替普酶治療的適應證，并接受阿替普酶靜脈溶栓治療；(3)相關臨床資料完整，包括入院資料和隨訪資料，如一般資料、既往病史、合并疾病、影像學資料、實驗室生化指標、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分等。排除標準：(1)CT或MRI檢查結果顯示顱內出血、多葉梗死、腫瘤、血管畸形等；(2)既往有重大頭顱外傷、顱內手術病史；(3)入組前3個月內規律接受抗凝治療并且凝血功能異常；(4)合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病、惡性腫瘤；(5)存在癲癇發作、精神性疾病發作。本研究獲得廣西北海市人民醫院、欽州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 通過電子病例系統收集患者的臨床資料，包括年齡、體重、性別、飲酒史(飲酒定義為無論啤酒、白酒、黃酒或葡萄酒等，連續或累積1年以上每周飲酒量男性>280 g、女性>140 g[6])、吸煙史(吸煙定義為連續或累積1年以上平均每天吸煙≥1支[7])、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、腦白質疏松癥)、溶栓時間(發病至給予溶栓藥物的時間)、是否大面積腦梗死(梗死灶直徑>3 cm并累及兩個以上解剖部位的大血管主干供血區)、溶栓前NIHSS評分[8]、阿替普酶使用劑量，以及入院時血常規(白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白)、凝血功能指標(D-二聚體、纖維蛋白原)、生化指標[總膽固醇、三酰甘油、LDL、脂蛋白(a)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸、血清肌酐、尿酸]等。

1.3 預后評估 阿替普酶溶栓治療劑量為0.9 mg/kg(最大總劑量不超過90 mg)，先于1 min內靜脈推注總劑量的10%，剩余90%的劑量在隨后1 h內靜脈泵入，于治療后3個月，采用mRS評價患者的預后：0分說明患者完全無癥狀；1分說明患者存在輕微癥狀，但無明顯殘障，仍可獨立完成日常活動及基本工作；2分說明患者有輕度殘障，無法獨立完成之前的基本工作，但可完成日常活動；3分說明患者有中度殘障，除走路外其他日常活動需他人協助；4分說明患者重度殘障，日常活動需要他人協助；5分說明患者嚴重殘障，癱臥在床，大小便失禁，需持續護理；6分為死亡。mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分>2分為預后不良[9]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型進行多因素分析。采用R語言(R 4.0.3)建立急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的列線圖風險預測模型，同時繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線和校準曲線分別評價該模型的區分能力和校準能力，列線圖模型的內部驗證采用Bootstrap自采樣1 000次實現。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同預后患者基線資料的比較 368例急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后3個月，有104例患者的預后不良，占28.26%。不同預后患者的高血壓合并情況、糖尿病合并情況、溶栓時間、大面積腦梗死發生率、溶栓前NIHSS評分、入院時白細胞計數和CRP水平比較，差異均具有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 不同預后患者的基線資料比較

2.2 多因素分析 將上述單因素分析中差異有統計學意義的變量作為自變量，將急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后情況作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析，變量賦值情況見表2。多因素分析結果顯示，高血壓、大面積腦梗死、溶栓時間長、溶栓前NIHSS評分升高、入院時白細胞計數和CRP水平升高均是急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic 回歸分析結果

2.3 急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的列線圖風險預測模型的構建與驗證 將多因素回歸分析中有統計學意義的變量(合并高血壓、大面積腦梗死、溶栓時間、溶栓前NIHSS評分、入院時白細胞計數、入院時CRP水平)作為預測因素，構建急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的列線圖風險預測模型，見圖1。ROC分析結果顯示，列線圖風險預測模型預測急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的ROC曲線下面積為0.907(95%CI：0.874，0.940)，靈敏度為0.865，特異度為0.837，見圖2。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示該列線圖風險預測模型的風險預測值與實際觀測值的預測偏差不存在統計學意義(χ2=8.589，P=0.378)，同時校準曲線顯示該列線圖風險預測模型內部驗證前后的平均絕對誤差為0.014(見圖3)，提示該列線圖模型具有良好的校準度和預測一致性。

圖1 急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的列線圖風險預測模型

圖2 ROC曲線

圖3 校準曲線

3 討 論

急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的影響因素多而復雜。筆者在綜合國內外文獻報告結果的基礎上，結合多年臨床工作經驗，將常用的實驗室指標納入分析中，嘗試更加全面、客觀地篩選出急性缺血性腦卒中患者經靜脈溶栓后預后不良的危險因素。

本研究結果提示合并高血壓、大面積腦梗死、溶栓時間長、溶栓前NIHSS評分升高、入院時白細胞計數和CRP水平升高均是急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的危險因素(均P<0.05)。分析原因如下：(1)高血壓可促進大腦小血管基底膜變薄，血管壁發生透明樣病變及微動脈瘤形成，容易引起溶栓治療后出血[10]。(2)大面積腦梗死患者顱內缺血缺氧較嚴重，易形成腦水腫，進一步影響梗死灶周圍組織的毛細血管，造成組織壞死，使血管壁內皮受損，而阿替普酶靜脈溶栓治療后腦水腫消退，側支循環恢復，此時極易造成受損毛細血管破裂，梗死灶周圍出現點片狀出血，因此患者的預后差[6]。此外，大面積腦梗死意味著更大的血栓負擔，影響阿替普酶的靜脈溶栓效果，使得溶栓過程更長、難度更大。(3)發病至行阿替普酶靜脈溶栓的時間越長，患者顱內組織缺血缺氧的時間越長，腦梗死病灶中央壞死區域越大，大量氧自由基生成，溶栓治療后再灌注損傷越嚴重，故患者臨床預后越差[11]。(4)NIHSS評分作為評估腦卒中患者神經功能缺損情況的重要指標，溶栓前較高的NIHSS評分已被證實是急性缺血性腦卒中患者預后不良的危險因素[12]。(5)近年有學者發現，腦缺血初期大量缺血組織壞死，氧自由基大量生成，外周血白細胞釋放大量的炎癥介質，如轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6，引發炎癥級聯反應，激活免疫應答系統，加劇腦組織損傷；而溶栓再灌注后，鈣離子過載及有興奮作用的氨基酸濃度升高，均會進一步加重梗死灶的炎性損傷，進而導致患者預后變差[13-15]。(6)CRP是急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的危險因素，其機制可能也與炎癥損傷有關。CRP除了在腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-1等刺激下由肝臟合成，也可由血管平滑肌細胞及粥樣斑塊內巨噬細胞合成，而由血管平滑肌細胞及粥樣斑塊內巨噬細胞合成的CRP在急性腦梗死炎癥損傷中也發揮著重要作用[16]。

近年來列線圖風險預測模型在預測多種疾病結局和治療預后等方面的效果令人滿意[17-18]。故本研究采用該方法建立預測模型，結果顯示，如果發現患者總分在180分以上(即預后不良風險值接近0.9)時，可考慮采取更強有力的治療手段。驗證結果顯示，該預測模型具有良好的區分能力、校準度和預測一致性。與此同時，納入列線圖風險預測模型的預測指標均來源于患者電子病例資料，易于獲得，使用模型時無須進行復雜的計算轉換，簡單易懂，自明性較強，有助于臨床醫生較準確地評估患者預后不良的風險從而進行針對性干預，或為醫生制訂合理的診治療方案提供參考。

但本研究仍存在一定的不足之處：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在樣本選擇偏倚；其次，關于列線圖風險預測模型的驗證僅進行了內部驗證，缺少來自其他中心的外部驗證結果，期待后續開展隨機對照多中心研究，提高該列線圖風險預測模型的預測準確性及可行性。

綜上所述，合并高血壓、大面積腦梗死、溶栓時間長、溶栓前NIHSS評分高、入院時白細胞計數及血清CRP水平升高是急性缺血性腦卒中患者經阿替普酶靜脈溶栓治療后預后不良的危險因素，基于這些危險因素構建的列線圖風險預測模型具有良好的區分度、校準度及預測一致性，簡單易懂，或可為臨床醫生溶栓前后的決策提供參考，使更多患者獲益。